| 研究課題/領域番号 |
16K10463
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
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| 研究分担者 |
馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708)
吉田 直矢 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (60467983)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | GIST / イマチニブ耐性 / FBXW7 |
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| 研究実績の概要 |
①GISTにおけるイマチニブ耐性株の作成については、約６か月間のイマチニブのGIST細胞株への持続曝露により、耐性を獲得してきたことを確認した。現在は、再現性が得られるかの追加実験を行っている。再現性が得られれば、microarrayなどを利用して、イマチニブ耐性にかかわる遺伝子の網羅的な解析を行い、様々なpathway解析を行いたいと考えている。
②われわれは以前、胃癌のトラスツズマブにおいて、FBXW7遺伝子が耐性に関与していることを報告した。アポトーシス抑制に関与することから、同様のメカニズムがGISTのイマチニブ耐性においても考えられると仮説をたて、FBXW7の発現を抑制し、イマチニブの感受性変化を確認した。FBXW7抑制により細胞増殖能が増加し、イマチニブの感受性も低下した。
③上記②の結果をもとに、GISTの臨床検体を用いて、FBXW7蛋白の発現を、免疫組織学的手法を用いて、評価した。FBXW7の低発現の症例は、腫瘍径が大きく、高リスク群が有意に高かった。また、治療前のPET SUV値も有意な相関関係を認めた。これらから、臨床的にもFBXW7の低発現は悪性度の関与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
希少腫瘍のため、前向きなサンプル収集に苦慮している。後ろ向き研究や、細胞株を用いた実験はある程度の進捗がみられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き前向きなサンプル回収を行う。細胞株を用いた実験は耐性が確認でき次第、網羅的解析を行い、耐性にかかわる遺伝子群の抽出を試みたい。一方で臨床検体を用いた研究では、イマチニブ耐性症例のサンプルを用いて、細胞株で同定された因子のvalidationを行いたい。また、in vivoでの耐性研究に発展させるため、PDXマウスモデルの開発も取り組んでいきたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
後ろ向き研究や、細胞株を用いた実験はある程度の進捗がみられるが、希少腫瘍のため、前向きなサンプル収集に苦慮しており、実験が当初の予定通り進んでいないため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
引き続き前向きなサンプル回収を行い、細胞株を用いた実験は耐性が確認でき次第、網羅的解析を行い、耐性にかかわる遺伝子群の抽出を試みる予定であり、実験試薬の購入を行う。また、in vivoでの耐性研究に発展させるため、PDXマウスモデルの開発も取り組んでいきたいと考えており、動物実験購入・飼育費用にも充てたいと考える。
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