胃癌の新しい癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と診断・診断への応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10512
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 阪倉 長平 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (10285257)
• 研究分担者: 阪口 晃一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00405284) ; 奥田 司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30291587) ; 小西 英幸 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30295670)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 癌抑制遺伝子 / RUNX3 / 胃癌

研究実績の概要

前年度までのRUNX3ノックアウトマウスや胃癌臨床検体の解析結果に基づき、より詳細なRUNX3の機能解析と遺伝子診断や発癌予防・治療への応用を目指して以下を展開した。1. RUNX3のSNPs (single nucleotide polymorphism) のタイピングと胃癌罹患感受性診断への応用　2 胃癌臨床検体及び周囲背景粘膜における胃癌前駆細胞のスクリーニング　3. 胃癌発生リスク評価への応用・胃癌前駆細胞の探索とその追跡調査（コホ－ト研究）4. 複数遺伝子MSPによる遺伝子診断、定量的検査の自動化・血清診断への応用　5. ラット・マウス化学発癌モデルを用いたRUNX3遺伝子発現誘導による発癌予防実験　6. 各種悪性腫瘍におけるRUNX3の放射線や抗がん剤感受性への関連の検討　既に我々は、胃癌前駆細胞のマーカーを数種類同定しており、早期多発胃癌切除標本の背景粘膜において胃癌前駆細胞を探索しつつある。また新しいHDAC阻害剤FK228やSAHAなどが開発され臨床応用されつつある。我々はこれらの薬剤がRUNX3を発現誘導し、マウス化学発癌モデルにて発癌抑制効果を示すことを確認しており、RUNX3を分子標的とした発癌予防や癌治療に応用しうると考えている。さらにRUNX3はTGFβ依存性アポプトーシスに重要な役割を果たしており、放射線化学療法の感受性に関与していることが明らかになった (Oncogene, Sakakura et al., 2007)。また我々はRUNX3ノックアウトマウスとAPC ノックアウトマウスの掛け合せにより大腸病変の発生を確認している。大腸癌の発癌シグナル伝達系(Wntシグナル系)とRUNX3-TGFβシグナル伝達系のオーバーラップする分子も同定されており、今後更なる発展が期待しうる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね順調に推移している。

今後の研究の推進方策

他施設における胃癌全ゲノム解析結果からもRUNX3遺伝子の機能喪失型変異が多数報告されている。今後はこれら機能喪失型変異のin vitroでの機能解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The protective effect of orally administered redox nanoparticle on intestinal ischemia-reperfusion injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Takagi T, Katada K, Iida T, Mizushima K, Dohi O, Okayama T, Yoshida N, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Ishikawa T, Konishi H, Naito Y, Nagasaki Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 2044-2049
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.204
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Blockage of the mevalonate pathway overcomes the apoptotic resistance to MEK inhibitors with suppressing the activation of Akt in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Ohashi M1,2, Watanabe M1, Sukeno M1, Morita M1, Hoang NTH3, Kuchimaru T, Kizaka-Kondoh S, Sowa Y1 Sakaguchi K, Taguchi T, Sakai T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 19597-19612.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24696
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular heterogeneity in the novel fusion gene APIP-FGFR2: Diversity of genomic breakpoints in gastric cancer with high-level amplifications at 11p13 and 10q26. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda T1 Taki T, Nishida K, Chinen Y, Nagoshi H, Sakakura C, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 1 ページ: 215-221
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5386.
  • 査読あり / 国際共著