大腸癌における新規免疫治療PD-1/PD-L1経路阻害剤の効果予測マーカーの検証

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10533
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 廣 純一郎 三重大学, 医学系研究科, 助教 (70444437)
• 研究分担者: 問山 裕二 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (00422824) ; 井上 靖浩 三重大学, 医学系研究科, 客員准教授 (20324535) ; 楠 正人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50192026)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大腸癌 / PD-L1 / 遺伝子解析

研究実績の概要

マイクロサテライト不安定性(MSI)が高い大腸癌などは体細胞変異が多いため、免疫原性が高く、腫瘍内への免疫細胞浸潤が多くなり、PD-1/PD-L1経路阻害薬が有望であることが考えられている。すなわち、変異が多い癌種は必然的に新規の変異抗原も多く、その変異抗原を特異的に認識するT細胞も数多く存在すると同時にPD-1/PD-L1経路を介した免疫抑制が生じていることが想定され、PD-1/PD-L1経路阻害薬が有望であることが考えられる。Leらによると(ASCO2015)、ミスマッチ修復(MMR)遺伝子欠損大腸癌の抗PD-1抗体の奏効率、疾患制御率は、MMR遺伝子正常大腸癌に比べともに高いことが示されている。そこで、本研究の目的は大腸癌における抗PD-1/PD-L1抗体の治療効果ならびに治療効果予測に関して基礎的、臨床的検証行うことである。そこで我々はこれまでに当院で外科的根治切除を施行した大腸癌摘出標本157例を用いて、Capillary sequencerを用いて、MSI statusを確認のうえ、癌組織免疫応答に関わる癌組織浸潤性リンパ球(PD1+Tリンパ球、CD8+細胞障害性Tリンパ球及びFOXP3+制御性Tリンパ球)ならびに宿主免疫能の指標である血中総リンパ球数、好中球/リンパ球比、血小板/リンパ球比およびアルブミン/グロブリン比の関連を検討した。MSIを9例に認め、病理組織として未分化型との相関を認めた。またFoxp3陽性T細胞はMSI大腸癌組織に多く浸潤している傾向を認め、腫瘍浸潤CD8T細胞はMSI大腸癌に有意に多く認めた。また、PD-L1の大腸癌組織における免疫染色と,MSI statusや、TILとの相関を解析したが、これに関してはともに有意な相関をみとめなかった。しかしながら術前血清中のsoluble CTLA-4が有用な予後マーカーとなる可能性を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble PD-L1 Expression in Circulation as a Predictive Marker for Recurrence and Prognosis in Gastric Cancer: Direct Comparison of the Clinical Burden Between Tissue and Serum PD-L1 Expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemori T, Toiyama Y, Okugawa Y, Yamamoto A, Yin C, Narumi A, Ichikawa T, Ide S, Shimura T, Fujikawa H, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Ohi M, Araki T, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 26(3) ページ: 876-883
  • DOI: 10.1245/s10434-018-07112-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Impact of Muscle Quantity and Quality in Colorectal Cancer Patients: A Propensity Score Matching Analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Yamamoto A, Shigemori T, Yin C, Narumi A, Omura Y, Ide S, Kitajima T, Fujikawa H, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Kobayashi M, Araki T, McMillan DC, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: JPEN J Parenter Enteral Nutr. 巻: 42(8) ページ: 1322-1333
  • DOI: 10.1002/jpen.1171.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Feasibility of Assessing Prognostic Nutrition Index in Patients With Rectal Cancer Who Receive Preoperative Chemoradiotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Oki S, Ide S, Yamamoto A, Ichikawa T, Kitajima T, Fujikawa H, Yasuda H, Saigusa S, Hiro J, Yoshiyama S, Kobayashi M, Araki T, Kusunoki M
  • 雑誌名: JPEN J Parenter Enteral Nutr. 巻: 42(6) ページ: 998-1007
  • DOI: 10.1002/jpen.1041.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced AZIN1 RNA editing and overexpression of its regulatory enzyme ADAR1 are important prognostic biomarkers in gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Shigeyasu K, Yamamoto A, Shigemori T, Yin C, Ichikawa T, Yasuda H, Fujikawa H, Yoshiyama S, Hiro J, Ohi M, Araki T, Kusunoki M, Goel A.
  • 雑誌名: J Transl Med. 巻: 16(1) ページ: 366
  • DOI: 10.1186/s12967-018-1740-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著