| 研究課題/領域番号 |
16K10541
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80535427)
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| 研究分担者 |
神垣 隆 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20372641)
岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
掛地 吉弘 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488)
藤田 貢 近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 同種畏系 / メモリーCD8+T細胞 / 大腸癌 / 樹状細胞 / ゼノグラフト |
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| 研究実績の概要 |
腫瘍反応性 T 細胞の十分量の確保が、がん免疫治療の命題である。獲得免疫の抗原特異性というシステムへの期待は、多数のがん抗原の同定とがんペプチドワクチンや樹状細胞ワクチンとして研究開発に精力的に向けられたが、その治療効果は、客観的反応で平均2.6%と極めて低かった。一方、宿主に異系統(allogeneic)由来腫瘍細胞を投与しても生着しない。この理由として129S1 マウス由来 IgG を allogeneic IgG として、同種異系由来腫瘍細胞とが免疫複合体を形成し、これを樹状細胞がin vitro で効率的に貪食し、強力な抗原提示能を発揮することが明らかとなった。我々はこのシステムを用いて、樹状細胞の活性化機構を明らかにし、ヒト大腸癌組織に対する治療モデルを作成する。また、前臨床研究として、ヒト大腸癌検体を高度免疫不全マウスに移植後、腫瘍樹立モデルを作成する。免疫チェックポイント阻害剤の台頭と共に、奏功症例の解析が進み、がんの発症に伴う遺伝子変異に起因する新生変異抗原(neoantigen)の存在が必要条件であることが示された。変異頻度の高い癌種に neoantigen が出現する傾向があるために、大腸癌に限った場合、Lynch 症候群を中心とした、ミスマッチ修復機構の欠損を有する症例に限られる。本研究は、大腸癌にneoantigenの同定とMSS大腸癌に対する免疫療法の改善という、大腸癌における腫瘍免疫学のテーマを解明できる可能性を秘めた研究である。この研究を消化器癌に適用して解析を進め、ヒトへの臨床応用を目的とする。NKT細胞療法に関しては、ワクチン導入アロDCを用いた研究を進めており、今後、成果が期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
allogeneic IgGとして、129S1 マウス由来 IgGの採取し、腫瘍（主にB16メラノーマ細胞株）とallogeneic IgGを培養し、免疫複合体を形成することを確認した。さらに、免疫複合体を未成熟樹状細胞に貪食させることにより、樹状細胞の成熟と腫瘍貪食能が亢進することの再現に成功した。腫瘍細胞を共培養し、現在、樹立腫瘍を貪食させて、評価している。これらの効率が不十分である場合もあり、allogeneic IgGの腫瘍との共培養を繰り返し、行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
allogeneic IgGに加えてαCD40刺激（CD40L）及びTNFαによる刺激を樹立腫瘍に加えることにより、腫瘍内DCが成熟され、抗腫瘍効果を発揮することを進め、少なくとも同系統の実験で、抗腫瘍効果が増強されていることを確認している。また同様に培養液に対し、αCD40刺激（CD40L）及びTNFα刺激を加えて、in vitroでのDCの成熟化を促進される可能性があるため、これを検討している。腫瘍内の未成熟樹状細胞を取り出し、上記のallogeneic IgG＋αCD40（CD40L）及びTNFαの刺激を加えると、腫瘍内樹状細胞が成熟され、強力な抗原提示能を発揮することも同時に示されており、これを導入して、明確に上記の現象をin vitroで確認する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入予定だったマウスと抗体が予定より安価で済んだため。次年度使用額はマウスC57BL/6JJcl 6週齢♀の購入に充てる。
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