| 研究課題/領域番号 |
16K10544
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
石川 晋之 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80419639)
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| 研究分担者 |
徳永 竜馬 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医員 (20594881)
東 孝暁 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70594878)
宮本 裕士 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (80551259)
林 洋光 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80625773)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | スタチン / 大腸癌 / MEK/ERK / Akt/PKB / Elk-1 |
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| 研究実績の概要 |
1. 大腸癌細胞株におけるsimvastatin投与によるEZH2制御のメカニズム：スタチン類の1種であるsimvastatin投与がEZH2の発現低下を来すためには、EZH2のプロモーターであるElk-1のリン酸化阻害が条件になると考えられる。Elk-1が活性化するためにはMEK/ERK経路のシグナルが核内に入ることが必要と報告されているため、simvastatinがリン酸化阻害作用を有しているかを検討した。MEK inhibitorであるU0126に比して作用は弱いが、simvastatinにはMEK inhibitorとしての機能があることがWestern blottingで確認された。ところが、growth assayを行うと、MEK/ERK経路の抑制の度合いと、細胞増殖抑制効果が細胞株によって一律ではなく、simvastatinのEZH2制御には別の経路が存在することが示唆された。そこで、Akt/PKB経路を検討したところ、simvastatin投与で、p-Akt (Ser473)、p-Akt (Thr308)の両者が抑制されていることがWestern blottingで確認された。このことはsimvastatinがdual kinase inhibitorの機能を有する初めての発見である。どちらがElk-1のリン酸化制御に強くかかわっているのかを解明した上で、報告する予定としている。
2. In vivoにおけるスタチンとHDAC inhibitorの効果：現時点で報告できる結果には至っていない。
3. 他の抗腫瘍薬とsimvastatinとの相乗的な抗腫瘍効果の検討：大腸がん化学療法剤のキードラッグである5-FUとsimvastatinとの間にはそれぞれの薬剤の和として効果は認められるものの、相乗的な抗腫瘍効果は認められなかった。他の薬剤（オキザリプラチンやCPT-11）との併用を検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現状では、当初の予定よりやや遅れている。言い訳にはしたくないが、2016年4月に起きた熊本地震の影響は大きかったと言わざるを得ない。サンプルは全て使用不可能の状態となり、購入していた試薬も温度管理に不安があるため、継続しての研究に支障を来した。全てのサンプル、試薬を新たに作成、購入の必要があり、そのための時間が必要であり、また、震災後復興のための活動も急務であり、そちらを優先せざるを得ない状況が続いた。
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| 今後の研究の推進方策 |
Simvastatinがdual kinase inhibitorの機能を有することがはっきりし、それがElk-1制御につながる証拠が得られれば、論文作成が可能となる。また、これらの経路を効率よく抑制する方法が得られれば、K-rasの変異に関わらず、大腸癌の増殖抑制が可能となり、新たな治療戦略となりうる。
SimvastatinとHDAC inhibitorの持つ相乗的な抗腫瘍効果はin vitroでは証明済みであり、また、肺癌でも同様の結果が報告されている（Cancer Sci 107, 955-962, 2016）。In vivoでの検討がin vitro同様に効果が証明されれば、臨床試験への道も開けると考えている。
他の抗腫瘍薬とsimvastatinの相互作用の検討は現状通り、一つずつ進めていく。
基本的には現状通り進めていけば少しずつではあるが、結果が出るものと考えており、予定通り進めていく方針である。ただ、in vivoの検討は、実験動物を使用するため、極力無駄のない、綿密な計画を立てる必要があるため、in vitroの検討結果が出てから進めていく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2016年4月に起きた熊本地震の影響で研究環境を整備する必要があり、また、震災後復興のための活動も急務であり、そちらを優先せざるを得ない状況が続いたため、研究が予定通りに進まなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
今年度のオクレを取り戻すためにも、各種実験を急ピッチで進めていく。そのための消耗品購入費及び、資料作成や研究成果を取りまとめるための事務的作業を補佐してくれる事務補佐員の雇用経費に充てたいと考える。
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