転写因子KLFによる消化器癌浸潤、転移制御機構の解明と新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10564
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
• 研究分担者: 高野 重紹 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20436380) ; 高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024) ; 久保木 知 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410) ; 吉富 秀幸 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60375631) ; 宮崎 勝 国際医療福祉大学, 大学病院, 教授 (70166156) ; 賀川 真吾 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90507302)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 転移 / 増殖

研究実績の概要

大腸癌肝転移に対して初回肝切除を行った98例でKLF5免疫組織化学染色を施行した。98例中、KLF5が高発現は42例、低発現は56例。KLF5高発現群で腫瘍径が有意に大きく(p=0.0066)、H2、H3が多かった(p=0.0378)。全生存期間では、KLF5高発現群が有意に予後不良であった(初回切除後:p=0.0130、肝切除後:p=0.0289)。また手術治療が不可能な再発までの期間をみたTime to Surgical Failure(TSF)では、KLF5高発現群が低発現群と比較して有意にTSFが短かかった(p＝0.0165)。
肝切除からの生存期間に関する単変量解析では術前化学療法施行群、分子標的薬使用群、CEA高値、原発巣リンパ節陽性、H因子2または3、腫瘍個数4個以上、腫瘍径5㎝以上、KLF5高発現群が有意に予後不良。多変量解析では腫瘍個数4個以上(p=0.0402)、腫瘍径5㎝以上(p=0.0099)、KLF5高発現群(p=0.0450)が独立予後規定因子となった。
細胞実験は、ヒト大腸癌原発巣細胞株DLD1、SW48を用いて行った。siRNAでKLF5のKnock downを行い、3種類のsiRNAでKLF5がKnock downされることを確認した。このSiRNAを用いて細胞増殖能、自己複製能をみたところ、ともにKLF5 をKnock downすることにより有意に減弱した。またKLF5をKnock downすることにより細胞増殖に関連する蛋白であるCyclinD1、また大腸癌のStem cell markerとして知られるc-Myc発現が減弱することがわかった。これらの結果をふまえ、臨床検体で細胞増殖能と関連するKi-67とc-Mycの免疫組織化学染色を施行したところ両者ともにKLF5発現と正の相関があることが証明された.

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Pin1 as a Key Molecule for EMT Induction by Activation of STAT3 and NF-κB in Human Gallbladder Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakada Shinichiro、Kuboki Satoshi、Nojima Hiroyuki、Yoshitomi Hideyuki、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Takano Shigetsugu、Miyazaki Masaru、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 26 ページ: 907～917
  • DOI: 10.1245/s10434-018-07132-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additional effect of perioperative, compared with preoperative, immunonutrition after pancreaticoduodenectomy: A randomized, controlled trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Youhei、Furukawa Katsunori、Suzuki Daisuke、Yoshitomi Hideyuki、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Miyazaki Masaru、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: International Journal of Surgery 巻: 61 ページ: 69～75
  • DOI: 10.1016/j.ijsu.2018.11.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] 誌上ディベート 肝胆膵外科におけるcontroversial surgery 3. 両葉多発大腸癌肝転移に対する肝切除 2）Major hepatectomyの立場から (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井望、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、賀川真吾 野島広之、三島敬、中台英里、大塚将之
  • 雑誌名: 手術 巻: 73 ページ: 290-297
• [雑誌論文] A New Proposal of Criteria for the Future Remnant Liver Volume in Older Patients Undergoing Major Hepatectomy for Biliary Tract Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yoshihiro、Kuboki Satoshi、Shimizu Hiroaki、Ohtsuka Masayuki、Yoshitomi Hideyuki、Furukawa Katsunori、Miyazaki Masaru
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 267 ページ: 338～345
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of annexin II and stromal tenascin C promotes epithelial to mesenchymal transition and correlates with distant metastasis in pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneura Naoko、Takano Shigetsugu、Yoshitomi Hideyuki、Nakata Yasuyuki、Shimazaki Reiri、Kagawa Shingo、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Miyazaki Masaru、Ohtsuka Masayuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 42 ページ: 821-830
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3652
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical outcome of ALPPS -A Single Institute Experience- (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Sakai, Hideyuki Yoshitomi, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki Satoshi Kuboki, Shigetsugu Takano, Daisuke Suzuki, Shingo Kagawa, Hiroyuki Nojima Takashi Mishima, Masaru Miyazaki, Masayuki Ohtsuka
  • 学会等名: 13th IHPBA World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌多発肝転移に対する治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井望、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、賀川真吾野島広之、三島敬、大塚将之
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Prognostic impact of preoperative chemotherapy for resectable colorectal liver metastases (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Sakai, Hideyuki Yoshitomi, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Satoshi Kuboki Shigetsugu Takano, Daisuke Suzuki, Shingo Kagawa, Hiroyuki Nojima、Takashi Mishima Masayuki Ohtsuka
  • 学会等名: 第30回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [学会発表] 大腸癌多発肝転移に対する治療成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井望、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、賀川真吾 野島広之、三島敬、大塚将之
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] Treatment strategy for multiple colorectal liver metastases (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Sakai, Hideyuki Yoshitomi, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki Satoshi Kuboki, Shigetsugu Takano, Daisuke Suzuki, Shingo Kagawa, Hiroyuki Nojima Masayuki Ohtsuka
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌肝肺転移に対する切除成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井望、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、賀川真吾 野島広之、三島敬、大塚将之
  • 学会等名: 第26回日本消化器関連学会週間 (JDDW)
• [学会発表] Strategy to overcome insufficient future liver remnant our experience of ALPPS- (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Sakai, Masayuki Ohtsuka
  • 学会等名: 第26回日本消化器関連学会週間 (JDDW)
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対するConversion surgeryの治療成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井望、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮 賀川真吾、野島広之、三島敬、中台英里、大塚将之
  • 学会等名: 第80回日本臨床外科学会総会