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2018 年度 実績報告書

肝胆膵領域癌の低酸素環境下における癌間質をターゲットとした新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K10572
研究機関大阪大学

研究代表者

野田 剛広  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50528594)

研究分担者 和田 浩志  地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科 副部長 (00572554)
後藤 邦仁  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10362716)
阪本 卓也  大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40645074)
江口 英利  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90542118)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード胆道癌 / 低酸素 / 上皮間葉移行 / 間質 / 化学療法耐性
研究実績の概要

当院にて根治切除術を施行した、胆道癌切除検体におけるPLOD2の発現は、52例中26例において発現を認めた。強陽性群と低陽性・陰性群の2群比較においては、強陽性群において有意にリンパ節転移陽性の頻度が高率であり(p=0.037)、また病期の進行した症例が高頻度に認められた(p=0.001)。胆道癌切除例において、PLOD2高発現群における5年無再発生存率は、低発現群と比較して有意に低率であった。また5年生存率は、高発現群13%、低発現群49%と、PLOD2高発現群にて低率であった(p<0.0001)。全生存におけるCoxの比例ハザードモデルにおける単変量および多変量解析では、PLOD2が独立した予後不良因子であった(p=0.019)。
胆道癌細胞株の低酸素培養において、PLOD2の発現は増加を認めた。Gemcitabine(GEM)投与により経時的にPLOD2の発現を認め、さらにGEMの長期暴露により樹立したGEM耐性株では、PLOD2のmRNA発現は2.5倍から12倍に上昇を認め、western blotにより蛋白レベルでも発現の上昇を認めた。耐性株は、形態的にもspindle様に変化を認め、上皮間葉移行が関与していることが推察された。siRNA法によりPLOD2の発現は親株と同レベルまで抑制を認めた。siRNA法によるPLOD2の発現抑制により、GEMに対する化学療法耐性の改善を認めた。GEM耐性株において、EMT関連マーカーである上皮系マーカーのE-cadherinの発現低下、間葉系マーカーのN-cadherinの発現亢進を認めた。siRNAによるPLOD2の発現抑制により、E-cadherinの発現の回復、N-cadherin、Vimentin、SNAI1の発現の減弱を認めた。
以上のことから、胆道癌において、PLOD2の発現が有意な予後予測因子として同定され、さらには化学療法の感受性に上皮間葉移行を介してPLOD2の発現が関与していることが示された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Hypoxia-Induced PLOD2 is a Key Regulator in Epithelial-Mesenchymal Transition and Chemoresistance in Biliary Tract Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Okumura Yuichiro、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Sakamoto Takuya、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Wada Hiroshi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kobayashi Shogo、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 25 ページ: 3728~3737

    • DOI

      10.1245/s10434-018-6670-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASO Author Reflections: Hypoxia-Induced PLOD2 Is a Key Regulator in Epithelial-Mesenchymal Transition and Chemoresistance in Biliary Tract Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Okumura Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
    • 雑誌名

      Annals of Surgical Oncology

      巻: 25 ページ: 3738~3739

    • DOI

      10.1245/s10434-018-6722-0

  • [雑誌論文] Surgical outcome of extended liver resections for colorectal liver metastasis compared with standard liver resections2018

    • 著者名/発表者名
      Shinke Go、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kobayashi Shogo、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Mizushima Tsunekazu、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Molecular and Clinical Oncology

      巻: 9 ページ: 104-111

    • DOI

      10.3892/mco.2018.1632

  • [雑誌論文] Middle segment pancreatectomy for a solid serous cystadenoma diagnosed by MRCP and review of the literature: A case report2018

    • 著者名/発表者名
      Okumura Yuichiro、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kobayashi Shogo、Umeshita Koji、Hashimoto Yasuji、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Shigekawa Minoru、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo、Mori Masaki、Doki Yuichiro
    • 雑誌名

      Molecular and Clinical Oncology

      巻: 8 ページ: 675-682

    • DOI

      10.3892/mco.2018.1598

  • [雑誌論文] Minimally invasive liver resection for hepatocellular carcinoma of patients with liver damage B: A propensity score-based analysis2018

    • 著者名/発表者名
      Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Gotoh Kunihito、Kawamoto Koichi、Kobayashi Shogo、Hashimoto Yasuji、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 48 ページ: 539~548

    • DOI

      10.1111/hepr.13057

  • [学会発表] 胆道癌における低酸素誘導遺伝子PLOD2の悪性度および臨床病理学的因子の検討2018

    • 著者名/発表者名
      奥村雄一郎、野田剛広、江口英利、岩上佳史、山田大作、浅岡忠史、後藤邦仁、小林省吾、森正樹、土岐祐一郎
    • 学会等名
      日本消化器外科学会総会

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公開日: 2019-12-27  

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