| 研究課題/領域番号 |
16K10572
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
野田 剛広 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50528594)
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| 研究分担者 |
和田 浩志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科 副部長 (00572554)
後藤 邦仁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10362716)
阪本 卓也 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40645074)
江口 英利 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90542118)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 胆道癌 / 低酸素 / 上皮間葉移行 / 間質 / 化学療法耐性 |
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| 研究実績の概要 |
当院にて根治切除術を施行した、胆道癌切除検体におけるPLOD2の発現は、52例中26例において発現を認めた。強陽性群と低陽性・陰性群の2群比較においては、強陽性群において有意にリンパ節転移陽性の頻度が高率であり(p=0.037)、また病期の進行した症例が高頻度に認められた(p=0.001)。胆道癌切除例において、PLOD2高発現群における5年無再発生存率は、低発現群と比較して有意に低率であった。また5年生存率は、高発現群13%、低発現群49%と、PLOD2高発現群にて低率であった(p<0.0001)。全生存におけるCoxの比例ハザードモデルにおける単変量および多変量解析では、PLOD2が独立した予後不良因子であった(p=0.019)。
胆道癌細胞株の低酸素培養において、PLOD2の発現は増加を認めた。Gemcitabine(GEM)投与により経時的にPLOD2の発現を認め、さらにGEMの長期暴露により樹立したGEM耐性株では、PLOD2のmRNA発現は2.5倍から12倍に上昇を認め、western blotにより蛋白レベルでも発現の上昇を認めた。耐性株は、形態的にもspindle様に変化を認め、上皮間葉移行が関与していることが推察された。siRNA法によりPLOD2の発現は親株と同レベルまで抑制を認めた。siRNA法によるPLOD2の発現抑制により、GEMに対する化学療法耐性の改善を認めた。GEM耐性株において、EMT関連マーカーである上皮系マーカーのE-cadherinの発現低下、間葉系マーカーのN-cadherinの発現亢進を認めた。siRNAによるPLOD2の発現抑制により、E-cadherinの発現の回復、N-cadherin、Vimentin、SNAI1の発現の減弱を認めた。
以上のことから、胆道癌において、PLOD2の発現が有意な予後予測因子として同定され、さらには化学療法の感受性に上皮間葉移行を介してPLOD2の発現が関与していることが示された。
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