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2016 年度 実施状況報告書

肝細胞の代謝制御におけるオートファジーの意義-KO細胞の網羅的メタボローム解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K10577
研究機関九州大学

研究代表者

戸島 剛男  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40608965)

研究分担者 調 憲  群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
副島 雄二  九州大学, 医学研究院, 准教授 (30325526)
吉住 朋晴  九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
池上 徹  九州大学, 大学病院, 助教 (80432938)
播本 憲史  九州大学, 大学病院, 助教 (00419582)
伊藤 心二  九州大学, 大学病院, 助教 (90382423)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードオートファジー / メタボローム解析 / 肝再生 / 老化 / 肝癌
研究実績の概要

我々は、オートファジーノックアウト細胞の網羅的メタボローム解析によって肝細胞の代謝制御におけるオートファジーの意義を検討する前段階の実験として、まずは正常肝における再生肝のオートファジーの役割を明らかにした。
具体的には、Cre-loxPの系を用いて、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを作成した。さらに、70%肝切除時の再生肝を経時的に採取し、肝重量体重比、BrdU取り込み率、細胞周期調節蛋白質CyclinD1の活性、細胞周期S期への移行、血清ALT値などを比較検討することで、オートファジーの役割を明らかにすることができた。
結果としてはまず、電子顕微鏡及びウエスタンブロットによる検討によって、正常肝においてオートファジーは術後1日目をピークに高発現していることが判明した。さらに、オートファジーKOマウスにおいて核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の蓄積(p62蛋白質の蓄積)、肝機能の低下(AST/ALT値の上昇、血清アルブミン値の低下)を術後早期に認めた。その一因としては、p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられた。
以上の結果より、脂肪肝部分切除後においてAtg5の発現低下によりオートファジー機能が低下している可能性があり、病的肝の再生時のオートファジーの役割解明につながるとともに、さらなる研究課題としてのメタボローム解析によりオートファジーを中心とした肝細胞の代謝制御の検討に役立つ重要な基礎実験となると確信している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の通り、正常肝における再生肝のオートファジーの役割を明らかにすることができた。具体的には、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを用いることで、肝再生時にオートファジーが核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の除去(p62蛋白質)、肝機能の維持(AST/ALT値、血清アルブミン値)に強く関わることが示された。予想外にも、それらの原因として、p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられたことが、本研究による新規発見であるとともに、病的肝における再生遅延の機序解明に深くつながると考えられた。

今後の研究の推進方策

上記の通り、これまでの検討において正常肝における再生肝のオートファジーの役割を明らかにすることができた。具体的には、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを用いることで、肝再生時にオートファジーが核の増殖能の低下(BrdU取り込み率の低下)、障害蛋白質の除去(p62蛋白質)、肝機能の維持(AST/ALT値、血清アルブミン値)に強く関わることが示された。予想外にも、それらの原因として、p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化(cell senescence)の促進が考えられたことが、本研究による新規発見であるとともに、病的肝における再生遅延の機序解明に深くつながると考えられた。
これらの結果をふまえ、今後は正常肝のみにあらず病的肝(特に、大量肝切除後、脂質代謝異常に基づく脂肪肝・非アルコール性脂肪肝炎・糖尿病など)における再生時のオートファジーの役割解明を深く研究するとともに、病的肝における再生率回復を図るための重要な基礎研究を継続していく予定である。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件)

  • [雑誌論文] 肝再生とオートファジー2016

    • 著者名/発表者名
      戸島剛男、吉住朋晴、森田和豊、内山英昭、本村貴志、伊藤心二、原田昇、播本憲史、池上徹、副島雄二、調憲、前原喜彦
    • 雑誌名

      肝胆膵

      巻: 73 ページ: 1-8

    • 査読あり / 謝辞記載あり

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公開日: 2018-01-16  

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