胆管癌癌源細胞誘導におけるYAP/TAZの役割と新規分子標的治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10589
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
• 研究分担者: 高野 重紹 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20436380) ; 高屋敷 吏 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30456024) ; 久保木 知 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50571410) ; 清水 宏明 帝京大学, 医学部, 教授 (80272318)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝内胆管癌 / EMT / 表面マーカー / 癌源細胞 / stemness

研究実績の概要

肝胆道においては何らかの障害に対して、組織幹細胞を頂点とした階層性が確立しておらず，肝胆道癌における癌源細胞も組織幹細胞由来というよりは分化した癌細胞の脱分化で誘導されている可能性がある。われわれは以前、肝内胆管癌においてgankyrinと肝前駆細胞マーカーとの関連を明らかにし，癌源細胞様の特徴を持った細胞が分化した細胞の脱分化により誘導できることを明らかにしたが，癌源細胞が誘導されるメカニズムについてはいまだ不明な点が多い。YAPとそのパラログであるTAZという転写共役因子はさまざまな癌腫において発現亢進がみられ，その発癌・進展に関与していることが報告されている。また，それらはコランジオパチーに共通して発現が上昇していることが知られている。そこで，コランジオパチーに関連して発生すると考えられる肝内胆管癌につき，癌源細胞にYAP/TAZが大きな役割を果たしている可能性を考えた。昨年度までにYAPの発現が癌源細胞の誘導やEMTに強く関係していることを明らかにしたが、今年度はYAP inhibitorであるverteporfinの効果について、まずはin vitroで検討し、verteporfinが肝内胆管癌にも有効に働くとともに、YAPとcancer stem cell-like propertyやepithelial-mesencymal transitionとの関連性を裏付けた。さらにin vivoにおいてもverteporfinによる腫瘍増殖抑制を示し、YAPを標的とした治療法が肝内胆管癌に対して有効である可能性を証明した。さらにverteporfinのAkt/mTOR pathwayへの関与も調べ、verteporfinによる腫瘍増殖抑制効果に対するrapamycinの上乗せ効果も明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Pin1 as a key molecule for EMT induction by activation od STAT3 and NF-κB in human gallbladder cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakada S, Kuboki S, Nojima H, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Takano S, Miyazaki M, Ohtsuka M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 26 ページ: 907-917
  • DOI: 10.1245/s10434-018-07132-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of annexin II and stromal tenascin C promotes epithelial to mesenchymal transition and correlates with distant metastasis in pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneura N, Takano S, Yoshitomi H, Nakata Y, Shimazaki R, Kagawa S, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Miyazaki M, Ohtsuka M
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 42 ページ: 821-830
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ebata T, Hirano S, Konishi M, Uesaka K, Tsuchiya Y, Ohtsuka M, Kaneoka Y, Yamamoto M, Ambo Y, Shimizu Y, Ozawa F, Fukutomi A, Ando M, Nimura Y, Nagino M; Bile Duct Cancer Adjuvant Trial (BCAT) Study Group
  • 雑誌名: Br J Surg 巻: 105 ページ: 192-202
  • DOI: 10.1002/bjs.10776
  • 査読あり
• [雑誌論文] 切除不能胆道癌に対するconversion surgeryの意義と今後の課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤厚、大塚将之、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、高野重紹、鈴木大亮、首村智久、羽鳥隆、池田佳史、宮崎勝
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 39 ページ: 887-891
• [学会発表] 肝内胆管癌におけるYAP/TAZ発現の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦謙典、三島敬、高野重紹、酒井望、鈴木大亮、久保木知、高屋敷吏、古川勝規、吉富秀幸、大塚将之
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Outcome of patients with initially unresectable locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated by downsizing chemotherapy and subsequent surgical resection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka M, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takano S, Suzuki D, Sakai N, Kagawa S, Nojima H, Mishima T, Kato A, Miyazaki M
  • 学会等名: 13th IHPBA World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Selection of patients for surgical resection and role of surgery in intraheepatic and perihilar cholangiocarcinoma:from resection to transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka M
  • 学会等名: APDW 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 切除不能局所進行肝内胆管癌に対するR0切除を目指したdownsizing chemotherapyおよび積極的リンパ節郭清は予後改善に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保木知、吉富秀幸、古川勝規、高屋敷吏、鈴木大亮、酒井望、賀川真吾、野島広之、三島敬、中台英里、宮崎勝、大塚将之
  • 学会等名: 第80回日本臨床外科学会
• [学会発表] 進行肝内胆管癌に対する術前化学療法の施行およびR0切除を目指した積極的外科治療の意義を再考する (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保木知、宮崎勝、大塚将之
  • 学会等名: JDDW2018