難治性膵臓癌に対する癌特異的p53遺伝子治療の前臨床評価

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10596
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 田澤 大 岡山大学, 大学病院, 准教授 (90415513)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵臓癌 / p53 / オートファジー / KRAS / 神経関連因子 / 免疫原性細胞死

研究実績の概要

平成30年度は、強い遊走能・浸潤能を有するp53変異型ヒト膵臓癌細胞株（BxPC-3、Panc-1）と神経性微小環境との関係を検討した。3種類の神経関連因子（ノルエピネフリン（NE）、NGF、GDNF）を処理したところ、BxPC-3細胞はNEに、Panc-1細胞はNGFとGDNFに反応して有意に遊走能が増強した。神経関連因子による遊走能の増強に伴うERKの活性化も確認した。神経関連因子による遊走能・浸潤能の増強に対する2種類の癌特異的増殖型腫瘍融解アデノウイルス（OBP-301、p53誘導性OBP-702）の効果を検討し、OBP-301とp53誘導性OBP-702は有意に遊走能・浸潤能を抑制した。また、ウイルスによる抗腫瘍効果やオートファジーの誘導に一致して腫瘍免疫の活性化を促進する免疫原性細胞死の関連マーカーも上昇した。次に、強い遊走能・浸潤能を有するp53変異型ヒト膵臓癌細胞株（BxPC-3）をマウス皮下に移植した皮下腫瘍モデルを作製し、OBP-301、p53誘導性OBP-702、PBS（溶媒コントロール）を腫瘍内投与して治療効果を比較検討した。OBP-301とp53誘導性OBP-702はPBSに比べて有意に腫瘍増殖を抑制した。次に、p53変異型ヒト膵臓癌細胞株（BxPC-3）をマウス膵臓に移植した膵臓腫瘍モデルを作製し、OBP-301、p53誘導性OBP-702、PBS（溶媒コントロール）を腫瘍内投与して治療効果を比較検討した。p53誘導性OBP-702はPBSに比べて有意に腫瘍増殖を抑制したが、OBP-301は腫瘍増殖を有意に抑制しなかった。以上の研究成果から、p53誘導性OBP-702は神経性微小環境に隣接して強い遊走能・浸潤能を示す膵臓癌に対して強力な抗腫瘍効果や腫瘍免疫の活性化を誘導する新たな治療戦略となる事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 膵癌に対するウイルス療法の実用化に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 國府島 健、田澤 大、杭瀬 崇、吉田龍一、楳田祐三、藤原俊義
  • 雑誌名: 消化器外科 巻: 41 ページ: 931-938
  • 査読あり
• [学会発表] Overexpression of tumor suppressor p53 gene by oncolytic adenovirus boosts immune responses in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Tazawa H, Ieda T, Fushimi T, Kuroda S, Yoshida R, Kishimoto H, Nishizaki M, Urata Y, Kagawa S, Fujiwara T.
  • 学会等名: 109th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Oncolytic adenovirus-mediated p53 overexpression induces profound immunogenic cell death in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Tazawa H, Ieda T, Fushimi T, Kuroda S, Yoshida R, Kishimoto H, Nishizaki M, Urata Y, Kagawa S, Fujiwara T.
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会
• [学会発表] 膵癌に対するp53誘導性腫瘍融解ウイルスによる免疫原性細胞死の誘導効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木宏之、田澤 大、金谷信彦、菊地覚次、黒田新士、吉田龍一、岸本浩行、西崎正彦、浦田泰生、香川俊輔、藤原俊義
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会