治療誘導性secretomeにかかわる膵癌微小環境の新たな機序解明とその制御

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10600
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 真鍋 達也 佐賀大学, 医学部, 准教授 (60546464)
• 研究分担者: 宮坂 義浩 九州大学, 大学病院, 助教 (40507795) [辞退] ; 森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859) [辞退] ; 江口 大樹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90726390) ; 池永 直樹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90759755) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵癌 / 微小環境

研究実績の概要

膵癌は過剰な間質増生を特徴とし、癌間質相互作用が膵癌の浸潤・転移に促進的に働いていることが知られている。そのため、従来の膵癌細胞と標的とした治療に加え、間質を標的とした治療が膵癌の画期的治療となる可能性があり、研究が進められている。
本研究の目的は膵癌の治療により誘導されるsecretomeが膵癌微小環境に与える影響を検討し、その変化を制御することで新たな膵癌治療戦略を開発することである。
今年度はまず、ヒト膵癌由来の癌細胞株に加え、膵癌切除組織から間質細胞のほとんどを占める癌関連線維芽細胞を樹立した。さらに、膵癌化学療法に用いられるgemcitabineや5-FUを膵癌細胞株に繰り返し投与することでそれぞれの薬剤に対する耐性株を作成した。
これらの細胞を用いて膵癌治療が腫瘍微小環境に与える影響を検討している。
また、近年、細胞は培養条件によって増殖能や薬剤耐性などの性質が変化することが明らかになっており、従来の２次元培養モデルよりもより生体内の環境に近い状態を再現するために膵癌細胞を用いて3次元培養モデルである　spheroidやorganoidの作成に成功して
いる。これらのモデルを使用することで、２次元モデルでは不可能であった癌間質相互作用の直接的な観察ができると考えられる。既に　second harmonic generation(SHG)を用いて３次元培養モデル周囲の膠原線維の配列の変化の観察に成功している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵癌細胞の　spheroid, organoidを作成することで癌間質相互作用の観察をリアルタイムに行うことが可能になった。Gemcitabineや
５FU耐性の膵癌細胞株を樹立しており、親株と比較することで膵癌治療薬が微小環境に与える影響を検討することができると考えられ
る。

今後の研究の推進方策

膵癌治療薬が膵癌細胞を通じて微小環境に与える影響を３次元培養モデルを用いて検討する。ひいては、その機序を明らかにし、新規
治療の開発を目指す。

次年度使用額が生じた理由

昨年、他勤務先より移行し、研究基盤が整っていないため再計画して
使用するため

研究成果

• [雑誌論文] Extra-pancreatic invasion induces lipolytic and fibrotic changes in the adipose microenvironment, with released fatty acids enhancing the invasiveness of pancreatic cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Koikawa K, Iwamoto C, Miura D, Mizuuchi Y, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 18280-18295
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degree of desmoplasia in metastatic lymph node lesions is associated with lesion size and poor prognosis in pancreatic cancer patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Ohuchida K, Yoshida M, Miyazaki T, Takesue S, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shirahane K, Manabe T, Ohtsuka T, Toma H, Tominaga Y, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14 ページ: 3141-3147
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Surgery 巻: 161 ページ: 951-958
  • DOI: 10.1016/j.surg.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 50 ページ: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829
  • 査読あり
• [学会発表] Pancreatic organoids elucidate the new mechanisms of pancreatic cancer local invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: K Koikawa, K Ohuchida, Y Ando, S Kibe, H Nakayama, S Takesue, Z Yan, T Abe, T Okumura, C Iwamoto, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, Y Okabe, T Ohtuka, K Mizumoto, M Nakamura
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The American Pancreatic Association