大動脈解離における血管平滑筋STAT3の保護的役割の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10669
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 平方 佐季 久留米大学, 医学部, 助教 (60597425)
• 研究分担者: 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / 血管 / 分子生物学

研究実績の概要

大動脈解離は、大動脈壁の内膜中膜複合組織の中断と中膜層の破断によって生じる。大動脈解離は、進行性の組織破壊により、重篤な組織虚血、心タンポナーデ、大動脈弁機能不全、大動脈破裂を引き起こす致命的な疾患である。近年の研究により、大動脈解離病態におけるJAK/STAT経路を含む炎症応答の重要性が明らかになった。しかし、どのようにJAK/STAT経路が、大動脈解離における進行性の組織破壊に関与しているかはまだ十分明らかにされていない。 本研究は、平滑筋細胞におけるJAK/STAT経路の役割に着目し、炎症応答が、大動脈解離の進展や病態に関連する組織破壊にどのように関与しているかを解明することを目的とした。ヒト大動脈解離組織の免疫組織化学染色により、中膜の平滑筋細胞におけるSTAT3の活性化が示された。βアミノプロピオニトリルとアンギオテンシンII投与により解離を発症するマウス大動脈解離モデルでも平滑筋細胞でSTAT3が活性化していた。我々は、JAK/STAT経路の抑制因子であるSOCS3遺伝子を平滑筋特異的にノックアウトし、JAK/STAT系の感受性を高めたマウスを作成した（smSocs3-KO）。smSocs3-KOマウスでは、野生型と比較して発症する大動脈解離がより軽症であった。smSocs3-KOマウスの大動脈では、発症前の炎症応答の軽度の活性化、線維芽細胞の増加、膠原線維の蓄積、大動脈壁強度の増強が認められた。解離抵抗性は、大動脈壁の強化によるものと考えられた。急性期の炎症応答は、大動脈解離において組織破壊を促進するとされている。しかし、平滑筋細胞における炎症応答は、大動脈破壊を抑制し、大動脈を保護することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno‐Urabe Satoko、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: e007389
  • DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho Aya、Aoki Hiroki、Ohno‐Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 ページ: e007750
  • DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Focal Adhision Kinase Promotes the Fatal Destruction of Aortic Wall in Aortic Dissection in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of Syk in Pathogenesis of Aortic Dissection in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overactivation of macrophage promotes aortic dissection through the induction of Ink4a/Arf and impairment of smooth muscle proliferation in mouse aorta. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi Y, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A mediates aortic smooth muscle cell apoptosis and inflammatory response to develop aortic dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi Y, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Focal adhision kinase promotes fatal destruction of aortic wall in aortic dissection in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] The role of Syk in pathogenesis of aortic dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi Y, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] Molecular Pathology of Aortic Dissection. (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 大野聡子, 平方佐季
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会
  • 招待講演