免疫チェックポイント阻害薬の新規バイオマーカーの抽出とその臨床応用

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10687
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 鈴木 弘行 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30322340)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肺癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / バイオマーカー / Tumor mutation burden / PD-L1 / 腫瘍浸潤リンパ球

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有用性が明らかとなり、肺癌をはじめとして、消化器系、泌尿器系、血液悪性腫瘍など幅広い悪性疾患に対して使用されるようになった。その治療効果は劇的であり、長期生存例も経験されているが、有効な症例は約２０～３０％であることが明らかとなってきた。このような背景のなか、近年ではICIの効果を予測するバイオマーカーの抽出、同定が重要な課題のひとつとして位置づけられるに至った。腫瘍におけるPD-L1の発現については、比較的広く研究され、一部のICIでは実臨床でバイオマーカーとして利用されている。しかしながらPD-L1陰性症例でも一定の割合で有効例が存在することもよく知られるようになった。本研究ではPD-L1のみならず腫瘍の遺伝子変異の多寡、いわゆるTumor Mutation Burden(TMB)に着目しその臨床的意義、他のバイオマーカーとの関連性、さらにはICIの有効性を予測するバイオマーカーとしての意義を検討することを目的とした。当初の予定どおり約２００例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し、PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を行い、報告してきた。その結果TMBはPD-L1や腫瘍浸潤リンパ球の多寡とは直接関連せず、ICIのバイオマーカーを考慮する際にはこれらの因子を複合的に解析する必要性を提唱した（Gan To Kagaku Ryoho 2017, 44:763-66）。さらにTMBの臨床的意義を明らかにするべく検討を行った結果、世界で初めてTMBの多寡が肺癌の予後と有意な関連を認めることを明らかにし、報告した（J Thorac Oncol, in press）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおり約２００例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し、PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を進めている。すでに１００例については詳細な解析を完了し、TMBのsurrogate markerとしてTP53の異常が強く関連することを明らかにした。今後TP53の異常がTMBに代わるICI治療のバイオマーカーになるのかどうかについて、臨床試験を通して検討を行う予定である。
大腸癌等でICIのバイオマーカーとされているミスマッチ修復遺伝子の異常についても、検討は行ったものの肺癌検体ではその発生頻度が著しく低いことから、臨床的意義は乏しいものと考え、これ以上の検討は行わないこととした。さらに腫瘍浸潤リンパ球についても検討を行っている。腫瘍浸潤リンパ球の多寡については、当科でICIの治療を行った症例において有意に効果と関連することを明らかにしており、今後さらに詳細な検討を進める予定である。

今後の研究の推進方策

今後はTMBの解析をさらに進め、ICIの効果予測因子としての有用性を確認するとともに、Surrogate markerとしてのTP53の意義についても臨床検体を用いて検討する予定である。さらに前向き検討も行いたいと考えている。
さらに、腫瘍浸潤リンパ球の解析についても詳細な検討を開始しており、引き続き検討を行う。具体的には腫瘍浸潤リンパ球の多寡を単純に検討するだけでなく、腫瘍内のリンパ組織として、抗原提示の場としての腫瘍浸潤リンパ球の解析についても検討する。さらに腫瘍の微小環境が末梢血リンパ球の状態にどのように反映されるのかについても網羅的遺伝子解析により明らかにすることとしている。
なお研究を進めていくうえで大きな障害はなく順調に遂行できる見通しである。

次年度使用額が生じた理由

予定の研究はすべて行ったが、効率的な執行に努めたため、残額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of lung adenocarcinoma by molecular-targeted therapy and immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Suzuki H, Kono K, Takenoshita S, Kohno T.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 48 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1497-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Family with sequence similarity 83, member B is a predictor of poor prognosis and a potential therapeutic target for lung adenocarcinoma expressing wild-type epidermal growth factor receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaura T, Ezaki J, Okabe N, Takagi H, Ozaki Y, Inoue T, Watanabe Y, Fukuhara M, Muto S, Matsumura Y, Hasegawa T, Hoshino M, Osugi J, Shio Y, Waguri S, Tamura H, Imai JI, Ito E, Yanagisawa Y, Honma R, Watanabe S, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 1549～1558
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Notch1 and Numb in small cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Sakakibara-Konishi J, Furuta M, Yokouchi H, Nishihara H, Yamazaki S, Uramoto H, Tanaka F, Harada M, Akie K, Sugaya F, Fujita Y, Takamura K, Kojima T, Harada T, Higuchi M, Honjo O, Minami Y, Watanabe N, Oizumi S, Suzuki H, Ishida T, Dosaka-Akita H, Isobe H, Munakata M, Nishimura M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 10348～10358
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical profiling of receptor tyrosine kinases, MED12, and TGF-βRII of surgically resected small cell lung cancer, and the potential of c-kit as a prognostic marker. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokouchi H, Nishihara H, Harada T, Ishida T, Yamazaki S, Kikuchi H, Oizumi S, Uramoto H, Tanaka F, Harada M, Akie K, Sugaya F, Fujita Y, Takamura K, Kojima T, Higuchi M, Honjo O, Minami Y, Watanabe N, Goto A, Suzuki H, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M, Munakata M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 39711～39726
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and tolerability of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in combination with carboplatin as a late-phase chemotherapy for recurrent and advanced non-small-cell lung cancer: A multi-center study of the Fukushima lung cancer association group of surgeons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Takagi H, Owada Y, Inoue T, Watanabe Y, Yamaura T, Fukuhara M, Muto S, Okabe N, Matsumura Y, Hasegawa T, Yonechi A, Osugi J, Hoshino M, Shio Y, Fujiu K, Kanno R, Ohishi A, Suzuki H, Gotoh M.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 ページ: 4315～4321
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Nitric Oxide as a Predictive Biomarker for Bevacizumab in Non-small Cell Lung Cancer Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Takagi H, Owada Y, Inoue T, Watanabe Y, Yamaura T, Fukuhara M, Okabe N, Matsumura Y, Hasegawa T, Osugi J, Hoshino M, Higuchi M, Shio Y, Suzuki H.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 3169～3174
  • DOI: 10.21873/anticanres.11676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and pathological aspects of microscopic thymoma with myasthenia gravis and review of published reports. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara M, Higuchi M, Owada Y, Inoue T, Watanabe Y, Yamaura T, Muto S, Hasegawa T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 9 ページ: 1592～1597
  • DOI: 10.21037/jtd.2017.05.22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status and future prospects of PET/CT in NSCLC treated with checkpoint-based immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Nemoto T, Matsuida H, Oshibe I, Soeta N, Takeshige T, Saito T, Suzuki H.
  • 雑誌名: J Rare Dis Res Treat 巻: 2 ページ: 48～54
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺がんに対する免疫療法の歴史とがんワクチン療法. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木弘行, 髙木玄教, 大和田有紀, 渡邊 譲, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 岡部直行, 長谷川剛生, 塩 豊.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 44 ページ: 646～649
• [雑誌論文] 非小細胞肺癌における免疫チェックポイント阻害薬の新たなバイオマーカー抽出の可能性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 渡邊 譲, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 松村勇輝, 長谷川剛生, 田中大輔, 菅野 亮, 伊藤恵美, 七宮英晃, 今井順一, 磯貝隆夫, 渡辺慎哉, 鈴木弘行.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 44 ページ: 763～766
• [学会発表] Clinical impact of 22C3 PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Okabe, Hironori Takagi, Hiroyuki Suzuki.
  • 学会等名: 2018 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation of β-catenin expression in non-small cell lung cancer to prognosis and CD8 positive cells infiltration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Muto, Yuki Ozaki, Takuya Inoue, Takumi Yamaura, Mitsuro Fukuhara, Takeo Hasegawa, Yutaka Shio, Hiroyuki Suzuki.
  • 学会等名: 2018 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Discussant (Immuno-Oncology: Novel Biomarker Candidates) (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Suzuki
  • 学会等名: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer.
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 福島県立医科大学 呼吸器外科学講座ホームページ
  • URL: https://hirosquirrel.wixsite.com/fukushima-chestsurg/2017