免疫チェックポイント阻害薬の新規バイオマーカーの抽出とその臨床応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10687
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 鈴木 弘行 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30322340)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: がん免疫 / 免疫療法 / 免疫チェックポイント阻害薬 / バイオマーカー

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が上市され広く使われている．しかし有効な症例は約20－30％と限定的であり効果予測バイオマーカーの同定が重要な課題である．腫瘍におけるPD-L1の発現はすでに実臨床で利用されている．しかしながらPD-L1陰性症例でも一定の割合で有効例が存在することも知られておりその限界も指摘されている．そこで本研究ではPD-L1のみならず腫瘍の遺伝子変異の多寡，いわゆるTumor Mutation Burden(TMB)と腫瘍の微小環境に着目しその臨床的意義と腫瘍免疫におけるメカニズムの解析を行うこととした．予定どおり約200例の肺癌組織検体から次世代シークエンサーを用いて全エキソーム解析を行いTMBのデータを抽出し，PD-L1や腫瘍浸潤リンパ球或いは各種Driver遺伝子異常等のパラメータとの関連について解析を行い，報告してきた．その結果TMBはPD-L1や腫瘍浸潤リンパ球の多寡とは直接関連せず，ICIのバイオマーカーを考慮する際にはこれらの因子を複合的に解析する必要性を提唱した（Gan To Kagaku Ryoho 2017, 44:763-66）．さらにTMBの臨床的意義を明らかにするべく検討を行った結果，世界で初めてTMBの多寡が肺癌の予後と有意な関連を認めることを明らかにした（J Thorac Oncol, 2018 Aug;13(8):1217-1221）．最終年度には腫瘍の微小環境でのHigh endothelial venule (HEV) の存在が有効な免疫反応の誘導において重要であることを確認し，さらにHEV陽性組織を含むTertiary Lymphoid Structureの形成が腫瘍の進展や予後に関連しTMBの多寡とも関連することを明らかにし，当該領域における全く新しい知見を確認した．

研究成果

• [国際共同研究] University of Miami/South Western University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Miami/South Western University
• [国際共同研究] Gustave Roussy cancer center(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Gustave Roussy cancer center
• [雑誌論文] Prognostic impact of serum transthyretin in patients with non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimura Tatsuo、Shibata Masahiko、Inoue Takuya、Owada-Ozaki Yuki、Yamaura Takumi、Muto Satoshi、Hasegawa Takeo、Shio Yutaka、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 10 ページ: 597-604
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Tumor Mutation Burden in Patients With Completely Resected Non-Small Cell Lung Cancer: Brief Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Owada-Ozaki Yuki、Muto Satoshi、Takagi Hironori、Inoue Takuya、Watanabe Yuzuru、Fukuhara Mitsuro、Yamaura Takumi、Okabe Naoyuki、Matsumura Yuki、Hasegawa Takeo、Ohsugi Jun、Hoshino Mika、Shio Yutaka、Nanamiya Hideaki、Imai Jun-ichi、Isogai Takao、Watanabe Shinya、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 1217-1221
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] VV-ECMO during subsequent segmentectomy after right pneumonectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Owada-Ozaki Yuki、Matsumura Yuki、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Surgical Case Reports 巻: 2018 ページ: 213
  • DOI: 10.1093/jscr/rjy213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of testing for TP53 gene mutations in lung adenocarcinoma using targeted gene sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Yuki、Owada-Ozaki Yuki、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 10 ページ: S4147-S4150
  • DOI: 10.21037/jtd.2018.10.66
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pseudoprogression and Rapid Response to Pembrolizumab in a Patient with Advanced Lung Adenocarcinoma with Loss of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation after Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaura Takumi、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: e209-e210
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarkers in Immuno-Oncology - Correlation between Gut Microbiome Composition and the Effects of Immune Checkpoint Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Owada-Ozaki Y, Nishiyama K, Kobayashi T, Suzutani T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 45 ページ: 1234-1237
• [学会発表] Neutrophil-lymphocyte-ratio to complement the prediction ability of PD-L1 expression for outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Diana Saravia, Naoyuki Okabe, Wungki Park, Deukwoo Kwon, Laura Mezquita, Young Kwang Chae, Raja Mudad, Mohammad Jahanzeb, Benjamin Besse, Hiroyuki Suzuki, Gilberto Lopes.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] Predicting outcomes of advanced non-small cell lung cancer patients treated with PD-1/PDL-1 inhibitors: Independent international validation of the iSEND model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wungki Park, Laura Mezquita, Naoyuki Okabe, Deukwoo Kwon, Diana Saravia, Young Kwang Chae, Amrita Desai, David Planchard, Caroline Caramella, Raja Mudad, Mohammad Jahanzeb, Hiroyuki Suzuki, Benjamin Besse, Gilberto Lopes.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Complements the Prognostic Ability of PD-L1 in Non-Small Cell Lung Cancer Treated with PD-1/PD-L1 Inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Diana Saravia, Sarita Agte, Naoyuki Okabe, Wungki Park, Deukwoo Kwon, Raja Mudad, Hiroyuki Suzuki, Young Kwang Chae, Michael S Oh, Ashkon Rahbari, Gilberto Lopes.
  • 学会等名: 19th World Conference on Lung Cancer.
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive Value of Computed Tomography Characteristics for Nivolumab Response in Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisao Imai, Hiroyuki Minemura, Hiroshi Moriya, Tomohide Sugiyama, Yutaka Yamada, Mitsunori Higuchi, Kyoichi Kaira, Yuki Ozaki, Kenya Kanazawa, Hiroshi Yokouchi, Takashi Kasai, Takayuki Kaburagi, Hiroyuki Suzuki, Koichi Minato, Yoko Shibata.
  • 学会等名: 19th World Conference on Lung Cancer.
  • 国際学会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における免疫療法の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木弘行
  • 学会等名: 第61回関西胸部外科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] これだけは知っておきたい腫瘍免疫のエッセンス～最新の免疫療法の知見も含めて～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木弘行
  • 学会等名: 第178回日本胸部外科学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の臨床的意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦匠, 武藤哲史, 長谷川剛生, 塩豊, 田中大輔, 菅野亮, 伊藤恵美, 七宮英晃, 今井順一, 磯貝隆夫, 渡辺慎哉, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [産業財産権] 肺癌の予後バイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 鈴木弘行，他
  • 権利者名: 鈴木弘行，他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2108-138907