低悪性度グリオーマのリプログラミング技術を用いたエピゲノム解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10754
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 荒川 芳輝 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20378649)
• 研究分担者: Thumkeo Dean 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (40372594) ; 平田 英周 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40761937)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 低悪性度グリオーマ / ダイレクトリプログラミング / エピゲノム異常 / 分化誘導 / 脳腫瘍 / グリオーマ / エピゲノム / iPS

研究実績の概要

本研究は、IDH１R132Hを持つグリオーマ細胞の転写ネットワーク異常を解明し、IDH１R132Hグリオーマを分化誘導するダイレクトリプログラミング技術の開発を目的した。
グリオーマ手術標本から細胞株の樹立、腫瘍幹細胞を含むSpheroid colony株を複数樹立した。しかし、IDH１R132H細胞株は、継代を重ねるとIDH１R132Hを有しない細胞群として間葉系細胞が主に増加し、IDH１R132Hを有する腫瘍細胞群が減少・消失した。さらに、ヒトinduced pluripotent stem（iPS）細胞由来の神経幹細胞にIDH1R132Hを導入した神経幹細胞においても細胞増殖が障害され、継代ができないことが明らかとなった。しかし、IDH1R132Hの発現によるアポトーシスは明らかでなく、主には増殖抑制であった。これらの結果は、IDH１R132H変異は、細胞生存維持・増殖に障害を来し、一種の老化に似た現象が生じていることが示唆された。そのような老化に似た現象を回避できるように、さまざまな薬剤を用いた条件で培養したが、細胞継代は困難であった。これらの結果から、IDH1R132Hを導入したヒトiPS細胞由来神経幹細胞の樹立は不可能と判断した。
次に、Cre発現依存的IDH1R132H遺伝子発現をできるマウスの開発を進めた。Cre/loxPシステムによるIDH1R132H遺伝子導入ベクターを作成し、Cre/loxPシステムIDH1R132H遺伝子を導入したマウスES細胞の作製に成功した。さらに、Cre/loxPシステムIDH1R132H遺伝子を持つマウスの作成を進めており、マウスが作成でき次第、神経幹細胞特異的なIDH1R132H遺伝子発現に伴うマウスphenotypeの探索を進める。

研究成果

• [雑誌論文] A randomized, double-blind, phase III trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita Yoshitaka、Arakawa Yoshiki、Yamasaki Fumiyuki
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 21 ページ: 348～359
  • DOI: 10.1093/neuonc/noy200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced cystic brain necrosis developing 10 years after linac-based stereotactic radiosurgery for brain metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Rihito、Uto Megumi、Takehana Keiichi、Arakawa Yoshiki、Miyamoto Susumu、Mizowaki Takashi
  • 雑誌名: Oxford Medical Case Reports 巻: 2018 ページ: 387-390
  • DOI: 10.1093/omcr/omy090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Diagnosis between Low-Grade and High-Grade Astrocytoma Using System A Amino Acid Transport PET Imaging with C-11-MeAIB: A Comparison Study with C-11-Methionine PET Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishii Ryuichi、Higashi Tatsuya、Kagawa Shinya、Arimoto Maya、Kishibe Yoshihiko、Takahashi Masaaki、Yamada Shigeki、Saiki Masaaki、Arakawa Yoshiki、Yamauchi Hiroshi、Okuyama Chio、Hojo Masato、Munemitsu Toshihiro、Sawada Masahiro、Kobayashi Masato、Kawai Keiichi、Nagamachi Shigeki、Hirai Toshinori、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Contrast Media & Molecular Imaging 巻: 2018 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1155/2018/1292746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Surgery With Salvage Stereotactic Radiosurgery Versus Surgery With Whole-Brain Radiation Therapy in Patients With One to Four Brain Metastases (JCOG0504): A Phase III, Noninferiority, Randomized Controlled Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama Takamasa、Sato Shinya、Sakurada Kaori、Mizusawa Junki、Nishikawa Ryo、Narita Yoshitaka、Sumi Minako、Miyakita Yasuji、Kumabe Toshihiro、Sonoda Yukihiko、Arakawa Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 36 ページ: 3282～3289
  • DOI: 10.1200/JCO.2018.78.6186
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1/PD-L1 expression in a series of intracranial germinoma and its association with Foxp3+ and CD8+ infiltrating lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Bin、Arakawa Yoshiki、Yokogawa Ryuta、Tokunaga Shinya、Terada Yukinori、Murata Daiki、Matsui Yasuzumi、Fujimoto Ko-ichi、Fukui Nobuyuki、Tanji Masahiro、Mineharu Yohei、Minamiguchi Sachiko、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation spares re-irradiation for recurrent intracranial germinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Hirohito、Umeda Katsutsugu、Kagehiro Kouzuki、Tanaka Kuniaki、Daifu Tomoo、Hamabata Takayuki、Nodomi Seishiro、Kato Itaru、Hiramatsu Hidefumi、Arakawa Yoshiki、Mizowaki Takashi、Adachi Souichi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 65 ページ: e27104～e27104
  • DOI: 10.1002/pbc.27104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sudden spinal hemorrhage in a pediatric case with total body irradiation-induced cavernous hemangioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takashi、Kato Itaru、Nozaki Fumihito、Umeda Katsutsugu、Kamitori Tatsuya、Tasaka Keiji、Ogata Hideto、Hiramatsu Hidefumi、Arakawa Yoshiki、Adachi Souichi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 65 ページ: e27250～e27250
  • DOI: 10.1002/pbc.27250
  • 査読あり
• [雑誌論文] JCOG0911 INTEGRA study: a randomized screening phase II trial of interferonβ plus temozolomide in comparison with temozolomide alone for newly diagnosed glioblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Toshihiko、Members of Japan Clinical Oncology Group Brain Tumor Study Group (JCOG-BTSG)
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 138 ページ: 627～636
  • DOI: 10.1007/s11060-018-2831-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five-year outcomes following hypofractionated stereotactic radiotherapy delivered in five fractions for acoustic neuromas: the mean cochlear dose may impact hearing preservation (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhiping、Takehana Keiichi、Mizowaki Takashi、Uto Megumi、Ogura Kengo、Sakanaka Katsuyuki、Arakawa Yoshiki、Mineharu Yohei、Miyabe Yuki、Mukumoto Nobutaka、Miyamoto Susumu、Hiraoka Masahiro
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 ページ: 608～614
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1267-6
  • 査読あり
• [学会発表] HMGA2 is a prognostic factor to induce malignant phenotype in medulloblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Arakawa, Bin Liu, Yukinori Terada, Yasuzumi Matsui, Etsuko Hattori, Sosuke Sumiyoshi, Nobuyuki Fukui, Masahiro Tanji, Yohei Mineharu, Susumu Miyamoto.
  • 学会等名: 2018 International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology (ISPNO)
  • 国際学会
• [学会発表] High mobility group AT-hook 2 (HMGA2) is a prognostic factor associated with malignant phenotype in medulloblastomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Arakawa, Bin Liu, Masahiro Tanji, Yohei Mineharu, Susumu Miyamoto.
  • 学会等名: 23th ANNUAL SCIENTIFIC MEETING AND EDUCATION DAY OF THE SOCIETY FOR NEURO-ONCOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Coagulating suction technique for endoscopic surgery in brain tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Arakawa
  • 学会等名: The 11th Kyoto-Seoul-Taipei Neurosurgical meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 脳室内・脳室近傍腫瘍に対する内視鏡手術の治療成績と今後の課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒川芳輝 姜裕 安田崇之 山尾幸広 丹治正大 峰晴陽平 菊池隆幸 片岡大治 吉田和道 宮本享
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会 第77回学術総会
• [学会発表] Future perspectives of endoscopic surgery for intraparenchymal brain tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Arakawa, Takayuki Yasuda, Yuhikiro Yamao, Masaharu Tanji, Yohei Mineharu, Hiroharu Kataoka, Kazumichi Yoshida, Susumu Miyamoto
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japan Society for Neuro-Oncology
• [学会発表] 膠芽腫に対する治療の現状から今後の展望を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒川芳輝 安田崇之 山尾幸広 丹治正大 峰晴陽平 菊池隆幸 片岡大治 吉田和道 宮本享
  • 学会等名: 第23回日本脳腫瘍の外科学会
• [備考] 京都大学 教育研究活動データベース
  • URL: https://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/eI4qW