IDH1変異神経膠腫に対するNAD+枯渇促進を目的とした修飾療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10765
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経膠腫 / IDH1変異 / NAD代謝 / テモゾロミド / DNA修復

研究実績の概要

我々はこれまでに研究成果としてIDH1変異がNAD+合成代謝機構に影響を及ぼし、腫瘍細胞内のNAD+値を相対的に低下させることを見出した。本研究ではNAD+の消費経路に着目し、DNA修復機構の一つであるbase excision repair経路の主要タンパク質であるPARPの活性の亢進を通じてNAD+を消費するテモゾロミド(TMZ)とNAD合成阻害剤の併用療法を試みた。その結果IDH1変異神経膠腫において遺伝子変異特異的に合成致死性が得られた。動物レベルにおいても薬剤併用による相乗効果的な抗腫瘍効果が認められた。更にNAD＋合成阻害剤の局所投与のためのmicroparticleを開発し、動物モデルにおいて局所投与による抗腫瘍効果を見出した。これらの結果IDH1変異神経膠腫に対する遺伝子変異特異的な治療法の開発に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Transaminase Inhibition by 2-Hydroxyglutarate Impairs Glutamate Biosynthesis and Redox Homeostasis in Glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: McBrayer Samuel K.、Tateishi K et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 175 ページ: 101～116.e25
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.038
• [雑誌論文] Cell Surface Notch Ligand DLL3 is a Therapeutic Target in Isocitrate Dehydrogenase?mutant Glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Spino Marissa、Tateishi K et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 ページ: 1261～1271
  • DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2312
• [雑誌論文] Genotype-targeted local therapy of glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shankar Ganesh M.、Kensuke Tateishi et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: E8388～E8394
  • DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1805751115
• [学会発表] PI3K pathway activation to promote malignant progression in oligodendroglial tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Nakamura T, Miyake S, Matsushita Y, Miyake Y, Yamanaka Sm Yamamoto T, Chi AS, Ichimura K, Wakimoto H, Cahill DP
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] IDH1変異神経膠腫の分子生物学的特徴と遺伝子変異を標的とした治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立石健祐
  • 学会等名: 第19回日本分子脳神経外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic strategy in IDH1 mutant gliomas targeted for deregulated NAD+ metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: 立石健祐
  • 学会等名: 癌と代謝研究会
• [学会発表] PI3 kinase pathway activation promotes malignant progression in oligodendroglial tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Nakamura T, Fink A, Lelic N, Matsushita Y, Koerner M, Murata H, Ichimura K, Batchelor T, Yamamoto T, Chi A, Iafrate J, Wakimoto H, Cahill
  • 学会等名: . 23rd Annual Meeting of the society for Neuro-Oncology
  • 国際学会