2018 年度研究成果報告書

上衣腫におけるTERT発現機序の解明と新規標的治療の開発に関する研究

研究課題

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研究課題/領域番号	16K10775
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	脳神経外科学
研究機関	国立研究開発法人国立がん研究センター
研究代表者	市村幸一国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (40231146)
研究協力者	高寺睦見
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	上衣腫 / 融合遺伝子 / RELA / TERT / トランスジェニックマウス / マウス脳腫瘍モデル / レンチウイルス
研究成果の概要	多数の上衣腫検体に対してRELA融合遺伝子とTERT発現を調べ、高発現を認めた。TERT promoterのrs2853669、C228TまたはC250T 変異を含むルシフェラーゼベクターを作成しTERTの転写活性を調べたところ、TERT promoter 長に応じてこれらの変異やSNPにより異常な転写活性上昇が生じることを明らかにした。マウス上衣腫モデルを作成するために、レンチウイルスによる遺伝子導入システムを用いてRELA融合遺伝子とCdkn2a遺伝子に対するsgRNAをNestin-Cre;Cag-Cas9マウス脳に導入を行ったところ、ヒト上衣腫に類似したマウス脳腫瘍の誘導が観察された。
自由記述の分野	神経腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究では、100例あまりの上衣腫検体においてTERTの発現、プロモーターの点突然変異及びメチル化、TERTコピー数異常、遺伝子再配列に対して詳細な解析を行い、TERT高発現の頻度とその機序を精査した。また、TERT promoter長やその領域の点変異やSNPの有無とTERTの転写活性変化の関連性を検討した。またRELA融合遺伝子の導入によるマウス上衣腫のモデルを作成した。本研究の成果は、マウスモデルを用いたTERT標的治療の効果の検証等による上衣腫に対する新規治療標的探索研究への応用が期待される。