| 研究課題/領域番号 |
16K10826
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
茂木 正樹 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (20363236)
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| 研究分担者 |
堀内 正嗣 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (40150338)
閔 莉娟 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (80726175)
岩波 純 愛媛大学, 医学系研究科, 助教 (90624792)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | サルコペニア / サルコペニア肥満 / 小血管病 / 微小血管障害 / 筋肉再生 / FAP細胞 / 異所性脂肪沈着 / 血流改善 |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでに、筋障害性薬剤を投与することで筋再生を誘導するモデルを用いることにより、糖尿病マウスでは筋再生がうまく起こらず、筋肉内に存在するfibro-adipocyte progenitor（FAP）細胞の異常分化が誘導されることにより、脂肪組織に分化し、筋肉内異所性脂肪沈着につながり、「サルコペニア肥満」が誘導されることを見出し、現在そのメカニズム解明に向けた検討を進めている。FAP細胞が血管周囲に多く存在することから、糖尿病に伴う微小血管障害が関与するとの仮説を立て、野生型マウスにおいても大腿動脈以下の虚血処置を行うことにより大腿筋を虚血下に置くことにより、糖尿病マウスで認めた現象と同様の結果が誘導されると考え、野生型マウスにおいて大腿動脈を切除し、その後に薬剤性の筋障害を誘導したところ、糖尿病マウスと同様に異所性脂肪沈着の増大を認めた。このことから、虚血が脂肪細胞への分化異常を誘導していると考えられたため、血流の改善により脂肪細胞分化が抑制され、サルコペニア肥満が抑制されるのではと仮説を立て、抗血小板薬を投与した糖尿病マウスで予防効果を検討した。アスピリンとシロスタゾールを一般的な投与量で経口投与した後、薬剤性の筋肉障害を誘導した。しかし、結果は両抗血小板薬投与にて、有意な脂肪沈着の改善効果は見られないばかりか、筋肉内への血球系細胞浸潤により炎症がより惹起されていることが見出された。そのため、血流を改善するような別の薬剤投与を現在検討しており、より有効性のあるサルコペニア肥満に対する薬物加療について検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
糖尿病マウスで誘導される異所性脂肪沈着の原因に血流の悪化による虚血性障害が関与していると仮定して、野生型マウスを用いて大腿動脈の切除処置を行い、大腿筋以下を虚血下に置き、下腿筋肉の薬剤性障害を誘導したところ、糖尿病マウスで見られた現象と同様の結果が誘導された。そのため、糖尿病に伴う微小血管障害の関与を疑い、抗血小板薬を投与したマウスで予防効果を検討したが、アスピリンとシロスタゾールの投与では、有意な脂肪沈着の改善効果は認められないばかりか、筋肉内への血球系細胞浸潤による炎症が惹起されていることが見出された。シロスタゾールには血管内皮細胞の保護作用の効果もあり、予防効果を期待したが、有益な結果が得られず、血流改善効果を期待した新たな予防メカニズムの検討が必要とされる。この結果については論文等による公表はまだ行っていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までの進捗状況について論文公表する方向でデータをまとめる。
今後の研究の方策として半年齢の糖尿病マウスに抗血小板薬を2週間投与した状態において血流改善効果を検討したため、微小血管障害改善というよりも、むしろ微小出血を助長する方向に作用が認められてしまった可能性があり、今回検討した薬剤を少量でより長期的に投与して、微小血管障害を予防して、サルコペニア肥満を予防する効果を検討する必要があると考える。また、過度の運動負荷マウスにおける筋障害の助長とそれに伴った異所性脂肪沈着の可能性についての実験を開始する。適度な運動負荷によりサルコペニア肥満の予防に向けた検討を進めていく。
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