| 研究課題/領域番号 |
16K10835
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
木村 敦 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20364507)
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| 研究分担者 |
白石 康幸 自治医科大学, 医学部, 助教 (50646338)
大森 司 自治医科大学, 医学部, 教授 (70382843)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 脊髄損傷 / 生理活性脂質 / スフィンゴシン1リン酸 |
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| 研究実績の概要 |
スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は中枢神経にも豊富に存在するスフィンゴミエリンの分解産物であるスフィンゴシンが特異的リン酸化酵素によってリン酸化されて生成されるが、S1Pリアーゼの作用を受けて不可逆的に分解される。S1Pリアーゼは脊髄に強く発現していることが報告されており、我々は脊髄損傷後急性期におけるS1Pリアーゼ活性の抑制が損傷部におけるS1P濃度の増加を促進し、S1Pが有する生のシグナルとしての作用が神経組織の保護と機能回復の促進につながるとの仮説を立てた。本研究の目的は、S1Pの主要な分解酵素であるS1P lyaseを阻害することが脊髄損傷後の機能回復を促進につながるか検討することである。
まずS1P阻害剤である4-deoxypyridoxine（DOP）を飲料水中に50 mg/Lと100 mg/Lの濃度で溶解して持続投与を行い、投与開始から3日後の白血球分画をフローサイトメトリー法で定量化した。100 mg/LではTリンパ球数が著しく減少するとともに顆粒球が有意に増加し、マウスの体重も減少していた。100 mg/Lでは免疫不全による細菌感染が生じていると考えられ、DOPの濃度は50 mg/Lを採用した。
脊髄損傷マウスに対して通常の飲料水投与群（Control）とDOP 50 mg/L投与群で損傷後の下肢機能の推移をBMSにより評価した。DOP投与群はControl群に比較して有意に機能回復が良好であった。
DOPが脊髄損傷後の機能回復を促進するメカニズムの検討として、損傷後24時間の脊髄における炎症性サイトカイン・ケモカインの発現を比較した。40種類の候補のうち、TNFa、IL-27、CCL-1、G-CSF、IL-13、IL-1b、IL-23、CXCL-9の8つの因子は、DOP投与群でコントロール群に比較して有意に減少していた。
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