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2018 年度 実績報告書

DUSP-1によるヒト変形性関節症の軟骨変性および神経侵入制御の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K10840
研究機関東京医科大学

研究代表者

澤地 恭昇  東京医科大学, 医学部, 助教(特任) (20571152)

研究分担者 山本 謙吾  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10246316)
宍戸 孝明  東京医科大学, 医学部, 准教授 (70266500)
正岡 利紀  東京医科大学, 医学部, 准教授 (70256270)
遠藤 健司  東京医科大学, 医学部, 准教授 (90266479)
立岩 俊之  東京医科大学, 医学部, 講師 (00424630)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード変形性関節症 / 神経成長因子 / 細胞外基質分解酵素 / 細胞内情報伝達 / DUSP-1
研究実績の概要

変形性関節症(OA)は,軟骨変性および疼痛を特徴とし,変性には細胞外基質分解酵素が,疼痛には神経成長因子(NGF)が関与し,これらがOAの病態形成分子として考えられている.しかしながら,OAの病態を制御するDMOAD (disease-modifying OA drug)は存在しない.DUSP (dual-specificity phosphatase)-1は,炎症の細胞内情報伝達を担うタンパク質であるMAP (mitogen-activated protein) kinases (p38, ERK, JNK)を脱リン酸化する酵素で,炎症性サイトカインや細胞ストレスの情報伝達を沈静化する内因性シグナル制御タンパク質である.そこで本研究は,OA病態形成に対するDUSP-1の役割について細胞外基質分解酵素およびNGF発現を指標に解明することを目的とした.
当該年度は,前年度までに確立したsiRNAによりDUSP-1をknockdownしたヒト関節滑膜細胞を用い,炎症性サイトカインであるIL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化,細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対する効果についての再現性について詳細に検討した.DUSP-1 knockdown細胞において,IL-1により誘導されるMAP kinasesのリン酸化が促進されること,また,IL-1により誘導される細胞外基質分解酵素およびNGF発現が促進されることを確認した.これに加え,内因性DUSP-1発現を増強する化合物の探索を行い,ステロイドであるdexamethasoneおよび炎症メディエーターであるPGE2は,内因性DUSP-1発現を増強させることが明らかとなった.
本研究成果により,DUSP-1はOA病態形成分子である細胞外基質分解酵素およびNGF発現に対して抑制的に調節しうる分子であることが明らかとなり,今後,DUSP-1のdeliveryまたはDUSP-1発現を促進する薬剤探索を含めた解析を進めることで,OAに対するDUSP-1の新規DMOADとしての可能性が期待される.

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2018

すべて 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] DUSP-1によるヒト変形性関節症の軟骨変性および神経侵入制御の解明2018

    • 著者名/発表者名
      前川麻人,澤地恭昇,遠藤健司,日下部拓哉,小西隆允,正岡利紀,宍戸孝明,山本 謙吾
    • 学会等名
      第11回日本運動器疼痛学会
  • [学会発表] DUSP-1によるヒト変形性関節症の軟骨変性および神経侵入制御の解明2018

    • 著者名/発表者名
      前川麻人,澤地恭昇,遠藤健司, 日下部拓哉,小西隆允,立岩俊之,正岡利紀,山本謙吾
    • 学会等名
      第33回日本整形外科学会基礎学術集会
  • [学会発表] ヒト関節滑膜細胞におけるPGE2によるNGFおよびMMP発現抑制へのDUSP1の関与2018

    • 著者名/発表者名
      前川麻人,澤地恭昇,遠藤健司, 日下部拓哉,小西隆允,正岡利紀,宍戸孝明,山本謙吾
    • 学会等名
      第16回整形外科痛みを語る会
  • [学会発表] DUSP-1 Involves In The Mechanism Of PGE2 Suppression Of MMPs And NGF In Human Synovial Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Asato Maekawa, Yasunobu Sawaji, Kenji Endo, Takuya Kusakabe, Takamitu Konishi, Toshiyuki Tateiwa, Toshinori Masaoka, Takaaki Shishido, Kengo Yamamoto
    • 学会等名
      The 28th Japanese-Korean Combined Orthopaedic Symposium
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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