ホウ素中性子捕捉療法の適応を目指した骨軟部腫瘍におけるLAT-1発現の検討

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10860
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 藤本 卓也 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (00397811)
• 研究分担者: 市川 秀喜 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (00248105) ; 鈴木 実 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (00319724) ; 河本 旭哉 神戸大学, 医学研究科, 特命講師 (30420558) ; 安藤 徹 神戸学院大学, 薬学部, その他 (50639226)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 明細胞肉腫 / BNCT / LAT1 / LAT1阻害剤 / 免疫組織化学 / 近位型類上皮肉腫 / 平滑筋肉腫 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

ホウ素中性子補足療法(BNCT)は、腫瘍細胞選択的に取り込まれたホウ素製剤(BPA)を含有する腫瘍細胞に対して熱中性子線を照射することで腫瘍細胞のみを死滅させる新たな治療方法である。腫瘍細胞への選択的なBPAの取り込みには、腫瘍細胞のみに特異的に発現し腫瘍細胞の増殖に必要な必須アミノ酸を取り込むアミノ酸トランスポーター(LAT1)の関与が明らかとなっている。つまり、腫瘍組織の検査にてLAT1の発現が明らかになれば、BNCTによる局所制御だけでは無く、LAT1阻害剤による全身的な腫瘍制御の可能性も期待できることを意味する。また、個々の腫瘍組織でのLAT1発現様式は、新たな病理診断の手段となる可能性も示唆する。平成28年度は、明細胞肉腫がLAT1を強く発現することを発見し、また、その細胞株を用いた検討では、LAT1阻害剤により明細胞肉腫細胞の増殖が抑制されることを見出した。平成29年度は、明細胞肉腫でのLAT1発現について更に検討を進め、様々な明細胞肉腫の手術検体全てにおいて、同様に明細肉腫細胞個々に強くLAT1を発現することを確認した。これは、明細胞肉腫がBPAを容易に取り込むことを示唆し、それは、今までに検討してきた明細胞肉腫担がん動物モデルでのBNCTによる治療効果が顕著に得られることの説明にもなった。また、上述したように病理組織検査時の診断に有用である可能性と共に、LAT1阻害剤による治療効果を期待させる結果となった。これらについて、学会等で報告した。更に、明細胞肉腫と共に、手術以外に抗がん剤、放射線治療の効果が期待できない近位型類上皮肉腫が、同様にLAT1を強く発現することを見出し、上述した新たな治療法の可能性について報告を行った。一方で、平滑筋肉腫では、LAT1発現が弱くBNCTの効果が低い可能性についても検討した。また、骨転移癌についてもLAT1発現を検討した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

明細胞肉腫では、LAT1がびまん性に非常に強く発現していることを発見した。これは、手術による切除以外に有効な治療方法が無い同疾患について、新たな治療方法の可能性示す結果となった。同様の解析を他の肉腫についても行い学会等での発表を行っている。

今後の研究の推進方策

明細胞肉腫では、LAT1がびまん性に強力に発現することが明らかとなった。学会で報告するとともに、さらに、同発見について論文化を行い、LAT1発現が意味するところの、同肉腫に対するBNCTおよびLAT1阻害剤による新たな治療方法の可能性について強く提言する。同様にLAT1の強い発現を認めた近位型類上皮肉腫についても、これらの治療方法の可能性が無いかどうか検討を行う。一方で、LAT1の発現が低かった平滑筋肉腫については、逆にBNCT等の適応が低い可能性があり、検討を進める。

次年度使用額が生じた理由

オープンアクセスでの研究成果の論文化を予定していたが、論文作成が遅延しているため次年度使用額が生じた。論文作成費用に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pre-BNCT Biodistribution of p-borono-L-phenylalanine in metastatic bone of human breast cancer-bearing animal model. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.T. Fujimoto, T. Andoh, Y. Sakurai, M. Suzuki, H. Ichikawa
  • 雑誌名: KURRI Progress Report 2016 巻: 1 ページ: 28-28
  • オープンアクセス
• [学会発表] L-type Amino Acid Transporter1 (LAT1) Expression in Clear Cell Sarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimoto, Tamotsu Sudo, Tooru Andoh, Yasuhiro Irino, Toshiko Sakuma, Hiroshi Moritake, Ikuo Fujita, Teruya Kawamoto, Toshihiro Akisue, Takeo Usui, Jun’ichi Kobayashi, Hideki Ichikawa, Ryosuke Kuroda, Minoru Suzuki, Takanori Hirose
  • 学会等名: The 19th International Society of Limb Salvage General Meeting (ISOLS 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性トライトン腫瘍に対するホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の適応についての検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本卓也，佐久間叔子，須藤 保，牛尾伊佐子，安藤 徹，藤田郁夫，今堀正也，北山和道，河本旭哉，秋末敏宏，黒田良祐，鈴木 実，市川秀喜，廣瀬隆則
  • 学会等名: 第50回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 平滑筋肉腫に対するホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の適応についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 卓也, 神谷 信彦, 粟飯原 輝人, 佐久間 淑子, 宇野 雅子, 藤田 郁夫, 今堀 正也, 北山 和道, 河本 旭哉, 平塚 純一, 秋末 敏宏, 黒田 良祐, 小野 公二, 鈴木 実, 廣瀬 隆則
  • 学会等名: 第50回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] 悪性骨・軟部腫瘍・多発肺転移に対するホウ素中性子捕捉療法適応に向けての戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 実、藤本卓也
  • 学会等名: 第50回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト由来乳癌細胞株を用いた骨転移に対するホウ素中性子捕捉療法の前臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安藤 徹，藤本卓也，佐谷諒一，中野将司，須藤 保，市川秀喜
  • 学会等名: 第14回日本中性子捕捉療法学会学術大会
• [学会発表] 明細胞肉腫（CCS）に対するホウ素中性子捕捉療法：CCS皮下担がん動物におけるLAT1発現とL-BPA集積の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田恵二郎，安藤 徹，藤本卓也，須藤 保，盛武 浩，市川秀喜
  • 学会等名: 第14回日本中性子捕捉療法学会学術大会
• [学会発表] ホウ素中性子捕捉療法(BNCT) の平滑筋肉腫に対する適応についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本卓也，神谷信彦，須藤 保，佐久間淑子，粟飯原 輝人，宇野雅子，藤田郁夫，市川秀喜，平塚純一，鈴木 実
  • 学会等名: 第14回日本中性子捕捉療法学会学術大会
• [学会発表] L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expresses in clear cell sarcoma and its inhibitor blocks incorporation of essential amino acids (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimoto, Tamotsu Sudo, Tooru Andoh, Yasuhiro Irino, Toshiko Sakuma, Hiroshi Moritake, Ikuo Fujita, Teruya Kawamoto, Toshihiro Akisue, Usui Takeo, Jun’ichi Kobayashi, Hideki Ichikawa, Ryosuke Kuroda, Minoru Suzuki, Takanori Hirose
  • 学会等名: 22nd Connective Tissue Oncology Society Annual Meeting (CTOS2017)
  • 国際学会
• [学会発表] L-TYPE AMINO ACID TRANSPORTER 1 (LAT1) EXPRESSION IN PROXIMAL-TYPE EPITHELIOID SARCOMA: A CASE REPORT (2017)
  • 著者名/発表者名: Syunsuke Yahiro, Takuya Fujimoto, Tamotsu Sudo, Ikuo Fujita, Toshiko Sakuma, Toshinori Takai, Naomasa Fukase, Masahiro Morishita, Teruya Kawamoto, Hitomi Hara, Toshihiro Akisue, Ryosuke Kuroda, Takanori Hirose
  • 学会等名: 22nd Connective Tissue Oncology Society Annual Meeting (CTOS2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Contribution of L-type amino acid transporter-1 in clear cell sarcoma to accumulation of p-borono-L-phenylalanine in vitro and in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Tooru Andoh, Keijiro Wada, Takuya Fujimoto, Tamotsu Sudo, Hiroshi Moritake, Teruya Kawamoto, Toshihiro Akisue, Ryosuke Kuroda, Hideki Ichikawa
  • 学会等名: 9th Young Researchers’BNCT Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Boron Neutron Capture Therapy for Leiomyosarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Fujimoto, N. Kamitani, T. Sudo, T. Sakuma, T. Aihara, M. Uno, Y. Kinashi, Y. Sakurai, H. Tanaka, S. Masunaga, A. Maruhashi, N. Kondo, I. Fujita, T. Andoh, T. Kawamoto, T. Akisue, H. Ichikawa, J. Hiratsuka, K. Ono, R. Kuroda, M. Suzuki, T. Hirose
  • 学会等名: 9th Young Researchers’BNCT Meeting
  • 国際学会