グリオスタチンのシグナルカスケード制御による関節リウマチ治療への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10913
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 小林 正明 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (20254287)
• 研究分担者: 浅井 清文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70212462) ; 永谷 祐子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90291583)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / グリオスタチン / 滑膜細胞 / チミジンホスホリラーゼ / ヤヌスキナーゼ

研究実績の概要

関節リウマチ治療は劇的に進歩し、発症早期からの抗リウマチ薬、生物学的製剤、低分子シグナル伝達阻害剤の導入により、治療は寛解をめざすものになった。 しかしながら未だいずれの治療にも反応しない薬剤耐性難治性患者や、炎症が鎮静化されたにも関わらず骨びらんの進行がみられる患者が存在する。我々は、関 節リウマチの病態形成にグリオスタチン(GLS)が密接に関与していることを初めて見いだした。本研究ではグリオスタチンのシグナルカスケード制御を関節リウ マチ治療へ応用することを最終目標としている。
GLSは、thymidine phosphorylase (TP) 酵素活性を有するが、この酵素活性のみからGLSのもつ多彩な生物学 的作用を説明することはできない。多彩な生物学的 作用とは血管新生作用、グリア細胞に対しては増殖阻害作用、 皮質ニューロンに 対しては神経突起伸長および生存維持活性である。最近他施設より滑膜細胞か らのTPによってCXCL10が誘導され、TPの骨破壊への関与 も示唆される報告がなされた。 滑膜培養細胞では、TNFなどの炎症性サイトカインによってGLSが誘導さ れる。GLSのプロモーター領域にはSp1 結合部位が7か所あり、このSp1結合部位を阻害することで、TNFによるGLSの発現を制御することが可能となり、GLS発現制 御の一端を解明できた。RA患者の関節液中GLS濃度は、おおよそ300 ng/mlであるが、この濃度のGLSを滑膜細胞に作用させることによりmatrix metalloproteinases (MMP)-1、3、9、13を誘導することから、GLSは関節破壊に関与する因子の一つと考えられる。 そこで本研究では関節リウマチの滑膜炎増悪 の一翼を担っているGLS発現制御分子機構の解明を目標とし、その候補としてJAK/STAT系に着目した。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of aneurysmal bone cysts using endoscopic curettage (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba H, Kobayashi M, Waguri-Nagaya Y, Goto H, Mizutani J, Yamada S, Okamoto H, Nozaki M, Mitsui H, Miwa S, Kobayashi M, Endo K, Saito S, Goto T, Otsuka T.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 19 ページ: 268
  • DOI: 10.1186/s12891-018-2176-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of simple bone cysts using endoscopic curettage: a case series analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba H, Kobayashi M, Waguri-Nagaya Y, Goto H, Mizutani J, Yamada S, Okamoto H, Nozaki M, Mitsui H, Miwa S, Kobayashi M, Endo K, Saito S, Goto T, Otsuka T.
  • 雑誌名: J Orthop Surg Res 巻: 13 ページ: 168
  • DOI: 10.1186/s13018-018-0869-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Janus kinase inhibitor tofacitinib inhibits TNF-α-induced gliostatin expression in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Oguri Y, Kobayashi M, Nozaki M, Asai K, Aoyama M, Otsuka T
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 36 ページ: 559-567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mithramycin has inhibitory effects on gliostatin and matrix metalloproteinase expression induced by gliostatin in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu N, Waguri-Nagaya Y, Kawaguchi Y, Oguri Y, Ikuta K, Kobayashi M, Nozaki M, Asai K, Aoyama M, Otsuka T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 28 ページ: 495-505
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1350332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of IL-6 production from rheumatoid synovial fibroblasts by isoform-specific histone deacetylase (HDAC) inhibitor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ha M, Hibi Y, Kanazawa S, Fukuta T, Waguri-Nagaya Y, Wada I, Otsuka T, Okamoto T.
  • 雑誌名: Nagoya Med J 巻: 56 ページ: 39-52
  • 査読あり
• [学会発表] Circulating gliostatin correlates with serological feature and response to IL-6 inhibitor therapy in patients with RA (2018)
  • 著者名/発表者名: Oguri Y, Kawaguchi Y, Nozaki M, Asai K, Waguri-Nagaya Y
  • 学会等名: 39th SICOT Orthopaedic World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Serum GLS levels were significantly decreased in patients with RA who were treated with tofacitinib. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Oguri Y, Nozaki M, Asai K, Waguri-Nagaya Y
  • 学会等名: 39th SICOT Orthopaedic World Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] トシリズマブを使用した関節リウマチ患者血清中グリオスタチン濃度と疾患活動性の推移. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小栗雄介, 永谷祐子, 川口洋平, 立松尚衞, 小林正明, 浅井清文, 大塚隆信.
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会