自己炎症症候群モデル動物の樹立と治療標的の同定

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10917
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 宮本 佳奈 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (60464997)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 自己炎症性疾患

研究実績の概要

自己炎症症候群は大関節優位な関節炎や関節破壊をきたすほか、皮膚炎や内臓障害等をきたすことから、小関節優位に関節炎や関節破壊を来す関節リウマチとは独立した疾患であると考えられている。症例数もすくなく、これまで様々な症状を再現するモデルマウスもなかったことから、病態の解明や治療法の開発の点で関節リウマチに遅れていた。そこで、自己炎症症候群の症状を再現するモデルマウスを樹立し、その病態を解明し、新たな治療法を開発することとした。自己炎症症候群はサイトカインであるIL-1のシグナルが亢進していると考えられており、アダルトにおいて誘導性にIL-1を過剰発現するモデルマウスとしてIL-1コンディショナルトランスジェニックマウス（IL-1 cTg）の作出を行った。IL-1 cTgはアダルトにおいて誘導性にIL-1が発現され、小関節には関節炎を発症せず、大関節に関節炎および関節を発症する、モデルマウスの作出に成功した。関節炎は100%の確率で発症し、比較的関節炎が発症しにくいとされるC57/BL6の系統においても100%の確率で関節炎を発症した。このことは、様々な遺伝子改変マウスがC57/BL6の系統で作成されているため、これらのマウスとの交配を容易にした。また、皮膚炎や肝臓等への炎症細胞浸潤など、ヒトの自己炎症症候群、特に成人スティル病の診断クライテリアを満たすモデルマウスの新規樹立に世界で初めて成功した。IL-1 cTgでは血清IL-6, IL-17の濃度がコントロールに比べて有意に上昇しているほか、増生した関節滑膜や軟骨下骨ではStat3の活性化が確認されたことから、これらの遺伝子欠損マウスとIL-1 cTgを交配し、これらの因子の発現を抑制したところ、IL-1 cTgに認められた関節炎等の様々な所見が消失する結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-I is required to maintain muscle volume in adult mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Oike T, Kaneko Y, Miyamoto K, Funayama A, Oya A, Nishiwaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00774-018-0964-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Creatine Kinase and Lactic Acid Dehydrogenase and Decreased Osteocalcin and Uncarboxylated Osteocalcin are Associated with Bone Stress Injuries in Young Female Athletes (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Oguma Y, Sato Y, Kobayashi T, Ito E, Tani M, Miyamoto K, Nishiwaki Y, Ishida H, Otani T, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 18019
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36982-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 is required to inhibit foreign body giant cell formation and activate osteoclasts under inflammatory and infectious conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oya A, Katsuyama E, Morita M, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nishiwaki T, Funayama A, Fujita Y, Kobayashi T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 36 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1007/s00774-017-0890-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomics-based profiles predictive of low bone mass in menopausal women (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Soga T, Tomita M, Nakamura M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Bone Rep 巻: 9 ページ: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2018.06.004. eCollection 2018 Dec
  • 査読あり / オープンアクセス