| 研究課題/領域番号 |
16K10960
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
松本 美志也 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60243664)
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| 研究分担者 |
水上 洋一 山口大学, 大学研究推進機構, 教授 (80274158)
石田 和慶 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80314813) [辞退]
若松 弘也 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80379966)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 脊髄虚血 / 家兎 / NMDA受容体 / メマンチン |
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| 研究実績の概要 |
家兎一過性脊髄虚血モデルを用いて、シナプス内NMDA受容体に比較してシナプス外NMDA受容体をより選択的に遮断するメマンチンの神経保護効果を検討した。
【方法】家兎を4群（各n=6 ）に分けた。麻酔導入後人工呼吸管理とし、イソフルランとフェンタニルにより麻酔を維持した。大動脈遮断45分前よりそれぞれメマンチン（生理食塩水に溶解）3 mg/kg 、8 mg/kg 、20 mg/kg を30分かけて静脈内投与した。対照群では生理食塩水を投与した。経後腹膜経路で腹部大動脈を露出し15 分間遮断した。再灌流後7日間後肢運動機能を5段階で評価した（4：正常、3：跳躍できるが正常ではない、2：後肢はよく動くが跳躍できない、1：後肢がわずかに動く、0：後肢の完全麻痺）。その後、脊髄を灌流固定しHE染色により腰部脊髄（ L5 ）腹側の正常神経細胞数を計測した。Kruskal-Wallis検定を用い、P < 0.05 で有意とした。
【結果】再灌流7日後の後肢運動機能と正常神経細胞数（平均値±標準偏差）は、3 mg/kg 群（2：1匹、0：5匹、18±11）、8 mg/kg 群（1：3匹、0：3匹、13±9）、20 mg/kg群（4：1匹、1：4匹、0：1匹、22±24）となり、対照群は（1：1匹、0：5匹、22±20）であった。7 日後の後肢運動機能と腰部脊髄腹側正常神経細胞数において対照群と他の 3 群で明らかな有意差を認めなかった。
【結語】本モデルではメマンチンの脊髄保護効果は神経学的にも組織学的にも認められなかった。今までにメマンチンの脊髄保護効果は家兎を用いた今回とほぼ同様の2つの研究で有効性が報告されていた。脊髄虚血時のメマンチン血中濃度は20 mg/kg群では先行研究とほぼ同じかそれ以上の濃度になっていたと考えられるが、保護効果が認められなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成28年度の研究で、脊髄保護効果が最も高いと予想されたPSD-95の阻害薬であるZL006の神経保護効果が認められなかったことにより、過去の報告で保護効果が報告されているメマンチンについて検討した。メマンチンはアルツハイマー型認知症の治療薬としてすでに臨床使用されており、用量依存性の脊髄保護効果が確認されれば臨床応用に向けた次のステップに移れると予想したが、保護効果が認められないという結果であった。
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| 今後の研究の推進方策 |
何らかの薬剤でoutcomeを改善するエビデンスを捉えることができないと、メカニズムの研究は意味がないと思われるので、平成30年度は異なる作用機序の薬物（death-associated protein kinase 1 → p53経路の遮断薬またはシナプス内NMDA受容体刺激薬）を用いてoutcome studyを行う予定である。
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