| 研究課題/領域番号 |
16K10968
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
新堀 博展 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (60404993)
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| 研究分担者 |
古賀 資和 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00637233)
水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | arginase / 肺高血圧 / 一酸化窒素合成酵素 / arginine |
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| 研究実績の概要 |
内皮由来一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性低下と一酸化窒素（NO）産生減少は、多くの血管障害に関与している。肺高血圧症においても肺血管のeNOS活性低下が知られているが、その経路は様々な経路で修飾される。arginaseはeNOSと基質であるarginineを競合するため、血管障害への関与が疑われるが、血管での役割は殆ど知られていない。
本研究はモノクロタリン誘発肺高血圧ラットを用い、肺組織においてarginaseの著しい発現亢進と、同時に肺血管張力測定における肺動脈の内皮機能依存性弛緩反応の減弱を観察した。一方でeNOSの発現量は変化なかった。このことからNOS活性を阻害する要因として、eNOSと基質のarginineを競合するarginaseが関与している可能性が示唆された。
そこで、arginase阻害剤の存在下に内皮機能依存性弛緩反応への影響を観察した。まず、肺高血圧ラットでは弛緩反応は減弱していることを確認した。次に正常と肺高血圧ラットでarginase阻害薬の肺血管の弛緩反応を検討した。正常ラットでは弛緩反応に対する影響は認められなかったが、肺高血圧ラットではその影響は異なり、arginaseの発現量が関与する可能性を検討している。
更に、全身麻酔下の循環動態測定（血圧、右室圧、心拍出量、全身血管抵抗、肺血管抵抗等）により、arginase阻害剤の循環動態への影響を検討している。吸入、静脈内投与等の投与経路の最適化も検討する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
肺高血圧ラットモデルを用いた血管張力測定によるarginase存在下の内非依存性弛緩反応、循環動態測定は平成28年度の研究実施計画に沿ったものである。阻害剤の投与方法等の詳細な条件検討も行い実験条件が確立されたが、予定された実験数には達していない。
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| 今後の研究の推進方策 |
28年度に行った血管張力測定と同様の検体を用い、arginase活性、NOS活性、cGMP量等のpathwayの検討からarginase阻害剤の効果を詳細に検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
実験条件の検討を行った結果、予定された実験数を行えず、実験動物、試薬等の費用が計画額を下回ったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成２８度行った条件検討により、予定された動物実験、血管張力測定を行っていく。
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