前立腺癌細胞分化の揺らぎによる去勢抵抗性獲得機構

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11000
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 石井 健一朗 三重大学, 医学系研究科, 助教 (90397513)
• 研究分担者: 白石 泰三 三重大学, 医学系研究科, 客員教授 (30162762) ; 広川 佳史 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30322738) ; 杉村 芳樹 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90179151)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 前立腺癌 / アンドロゲン感受性 / 線維芽細胞 / EGF / AR-V7 / 癌細胞内シグナル伝達経路

研究実績の概要

本年度は、前立腺癌細胞におけるアンドロゲン感受性の強さと線維芽細胞からのパラクライン刺激への反応性との関連を検討する目的で、アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌LNCaP細胞から樹立したアンドロゲン低感受性の亜株E9, F10および不応性の亜株AIDLと、複数の前立腺癌患者の針生検組織から初代培養して得られた線維芽細胞pcPrFsとのin vitro共培養実験を施行した。
pcPrFsとのin vitro共培養において、E9およびAIDL細胞の増殖率は有意に上昇した。また、E9細胞では細胞内前立腺特異抗原PSAタンパク質発現量が増加した。一方、F10細胞の増殖率および細胞内PSAタンパク質発現量に変化は認められなかった。精製EGF処理したE9およびAIDL細胞の増殖率は有意に上昇するとともに、リン酸化AktおよびMAPKタンパク質発現量が顕著に増加した。一方、F10細胞の増殖率は精製EGF処理でも変化しなかった。さらに、精製EGF処理したF10細胞ではリン酸化AktおよびMAPKタンパク質発現量に変化は認められなかった。精製EGF処理したE9細胞からのPSA分泌量は有意に増加した。F10細胞ではアンドロゲン受容体ARのスプライスバリアントAR-V7の発現を認めた。
以上の結果より、我々はLNCaPを親株とした２つのアンドロゲン低感受性の亜株（E9およびF10細胞）を用いることで、アンドロゲン低感受性という共通の特徴を有する癌細胞であっても線維芽細胞からのパラクライン刺激に反応する癌細胞（E9細胞）と反応しない癌細胞（F10細胞）が共存している可能性を明らかにした。また、アンドロゲン不応性の前立腺癌細胞であっても線維芽細胞からのパラクライン刺激に反応したことは、ホルモン治療が無効な低分化な前立腺癌細胞に対しては癌細胞内シグナル伝達経路が重要な治療標的となることを示唆するものと考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Antifibrotic Agent Pirfenidone Suppresses Proliferation of Human Pancreatic Cancer Cells by Inducing G0/G1 Cell Cycle Arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: Usugi Eri、Ishii Kenichiro、Hirokawa Yoshifumi、Kanayama Kazuki、Matsuda Chise、Uchida Katsunori、Shiraishi Taizo、Watanabe Masatoshi
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 103 ページ: 250～256
  • DOI: 10.1159/000496831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirfenidone, an Anti-Fibrotic Drug, Suppresses the Growth of Human Prostate Cancer Cells by Inducing G1 Cell Cycle Arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii Kenichiro、Sasaki Takeshi、Iguchi Kazuhiro、Kato Manabu、Kanda Hideki、Hirokawa Yoshifumi、Arima Kiminobu、Watanabe Masatoshi、Sugimura Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 ページ: 44～44
  • DOI: 10.3390/jcm8010044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase inhibitor therapy prescribed for non-urologic diseases can modify PSA titers in urology patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takeshi、Franco Omar E.、Ohishi Kohshi、Filipovich Yana、Ishii Kenichiro、Crawford Susan E.、Takahashi Naoto、Katayama Naoyuki、Sugimura Yoshiki、Hayward Simon W.
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 79 ページ: 259～264
  • DOI: 10.1002/pros.23730
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predicting the tumorigenic phenotype of human bladder cancer cells by combining with fetal rat mesenchyme (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Manabu、Ishii Kenichiro、Sasaki Takeshi、Kato Manabu、Kajiwara Shinya、Kanda Hideki、Arima Kiminobu、Hirokawa Yoshifumi、Watanabe Masatoshi、Sugimura Yoshiki
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 36 ページ: 472.e1～472.e9
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2018.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 induces VEGF secretion from prostate cancer cells in a manner independent of androgen receptor activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Kenichiro、Sasaki Takeshi、Iguchi Kazuhiro、Kajiwara Shinya、Kato Manabu、Kanda Hideki、Hirokawa Yoshifumi、Arima Kiminobu、Mizokami Atsushi、Sugimura Yoshiki
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 78 ページ: 849～856
  • DOI: 10.1002/pros.23643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Stromal Paracrine Signals in Proliferative Diseases of the Aging Human Prostate (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Kenichiro、Takahashi Sanai、Sugimura Yoshiki、Watanabe Masatoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 7 ページ: 68～68
  • DOI: 10.3390/jcm7040068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Additive naftopidil treatment synergizes docetaxel-induced apoptosis in human prostate cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Kenichiro、Matsuoka Izumi、Kajiwara Shinya、Sasaki Takeshi、Miki Manabu、Kato Manabu、Kanda Hideki、Arima Kiminobu、Shiraishi Taizo、Sugimura Yoshiki
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 144 ページ: 89～98
  • DOI: 10.1007/s00432-017-2536-x
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of fibroblasts-dependent androgen receptor activation in prostate cancer cells develops castration-resistant prostate cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Izumi Matsuoka, Takeshi Sasaki, Manabu Kato, Kohei Nishikawa, Hideki Kanda, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Kiminobu Arima, Masatoshi Watanabe, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: The American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 前立腺癌間質の多様性は前立腺癌不均一性にどう影響するのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井健一朗、梶原進也、吉川裕美、佐々木 豪、三木 学、加藤 学、神田英輝、有馬公伸、渡邉昌俊、杉村芳樹
  • 学会等名: 第106回 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Fibroblasts preserve androgen receptor signaling in prostate cancer cells under androgen deprivation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Izumi Matsuoka, Takeshi Sasaki, Shinya Kajiwara, Hideki Kanda, Yoshifumi Hirokawa, Kazuhiro Iguchi, Kiminobu Arima, Masatoshi Watanabe, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 第107回 日本病理学会総会
• [学会発表] Pirfenidone, an anti-fibrotic agent, inhibits cell growth of human cancer cells by induction of G1 cell-cycle arrest (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Eri Usugi, Yoshifumi Hirokawa, Kazuki Kanayama, Chise Matsuda, Katsunori Uchida, Yoshiki Sugimura, Mawatoshi Watanabe
  • 学会等名: 第107回 日本病理学会総会
• [学会発表] 前立腺癌微小環境における細胞間相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井健一朗、杉村芳樹
  • 学会等名: 第5回 前立腺生物学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 前立腺間質リモデリングは前立腺癌の発生にどう関わるのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井健一朗、梶原進也、佐々木 豪、臼杵恵梨、渡邉昌俊、杉村芳樹
  • 学会等名: 第33回 発癌病理研究会
• [学会発表] Characterization of human prostate cancer LNCaP sublines differing in androgen-sensitivity: interactions between cancer cells ad fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Shinya Kajiwara, Kazuhiro Iguchi, Manabu Kato, Yoshifumi Hirokawa, Kiminobu Arima, Masatoshi Watanabe, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会