オルファン型核内レセプターNR4A1に対する新規リガンドの膀胱癌治療への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11009
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 田岡 利宜也 香川大学, 医学部, 助教 (10403784)
• 研究分担者: 筧 善行 香川大学, 大学本部, 学長 (20214273) ; 杉元 幹史 香川大学, 医学部, 教授 (10243768)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膀胱癌 / 活性酸素 / Specificity Protein / 幹細胞

研究実績の概要

本研究はオルファン型核内レセプターNR4A1の新規リガンドであるC-DIMsの膀胱癌治療への応用を目指し計画されたが十分な供給が得られず、C-DIMsと同じくSpecificity Protein（Sp）に作用する可能性のある甘草由来の新規化合物CF3DODA-Meの研究を行った。SpはGC-rich DNAに結合し転写を促進する蛋白質で、多くの腫瘍細胞で高発現しており、治療標的として近年注目されている。
膀胱癌細胞株を用いたin vitro試験において、CF3DODA-Meは濃度依存性に細胞増殖を抑制し、アポトーシス経路を活性化した。加えて、CF3DODA-Meは濃度依存性に細胞内活性酸素（ROS）を増加させ、SpおよびSp-regulated protein (Bcl-2, Survivin, VEGF, VEGFR2)の発現を抑制した。一方、抗酸化剤との共培養にて、CF3DODA-Meによる細胞内ROSの増加、Sp発現抑制やアポトーシス経路の活性化作用は打ち消され、Spを標的とするRNA干渉実験にてCF3DODA-Meと同様の抗腫瘍効果が示された。さらに、CF3DODA-Meは膀胱癌幹細胞のSpおよびSp-regulated proteinの発現を低下させ、sphere formationを阻害したほか、ヌードマウス皮下腫瘍モデルにおいても有意な腫瘍成長抑制、そして腫瘍組織におけるSp発現低下とactive caspase-3陽性細胞が確認された。
これらの結果は、CF3DODA-Meによって増加した細胞内のROSが、SpおよびSp-regulated proteinの発現抑制に繋がり、最終的に抗腫瘍効果を示す可能性を初めて裏付けるもので、CF3DODA-Meの膀胱癌治療への応用の可能性を示唆し、さらにはROSの抗腫瘍メカニズムが示すもので学術的インパクトは大きい。