| 研究課題/領域番号 |
16K11024
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
川口 誠 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50204699)
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| 研究分担者 |
三浦 裕 至学館大学, 健康科学部, 教授 (90285198)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ATBF1 / SNP / 脳梗塞 / 肺血栓塞栓症 / 川崎病 |
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| 研究実績の概要 |
ATBF１はDNA結合タンパク質であり、4個のHomeotic domainと23個のZinc finger を持つ転写調節因子である。この因子が制御する標的遺伝として血小板由来増殖因子受容体B（PDFGRB）があることをこれまでの研究で発見した。
PDGFRBは血管壁細胞（血管外皮・血管平滑筋細胞）に発現し、血管内皮から分泌されるPDGF-B シグナルを細胞内に伝える重要な役割を果たす。血管新生の際にその発現量が増加する。ATBF1のSNPには、血管病変が関わる様々な疾患が報告されている。その代表例として、川崎病 (冠動脈のmicroaneurysm)、AF、脳卒中、冠動脈疾患、動脈硬化などはがある。いずれも心臓・血管系の障害が起こる疾患であり、ATBF1による血管外皮機能に問題がある可能性が想定できる。
ATBF1が胎児肺で高発言していることを、私たちの最近の研究で明らかになった。
ATBF1のSNP とAF, 脳梗塞、肺血栓塞栓症の頻度が関連するその具体的な機序は明らかにされていない。今回我々は、ATBF1 ノックアウトマウスを用いて、その心臓・肺の小血管異常を観察して、ATBF1 SNPとAF, 脳梗塞、肺血栓塞栓症の病因との関連を明らかにする目的で研究を継続している。
現在までに、胎生期肺血管壁細胞の核にATBF1の免疫染色性がある事、また全身小血管の血管壁細胞核でATBF1が検出できることを見出している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は、ATBF1 ノックアウトマウスを作製し、心臓・肺の小血管構造を観察し、その異常を見出す事に成功した。
ATBF1 SNPとAF, 脳梗塞、肺血栓塞栓症の病因を明らかにする目的で現在研究を継続している。
現在までの研究実績として、2つの大きな観察目標である、(1) 肺の小血管の直系の測定は完了した。、(2) 心臓の血管の観察をまとめて論文作製に進む予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
人体剖検例検討で、ATBF1 SNP とAF, 脳梗塞、肺血栓塞栓症の頻度が関連すると考えられるが、その具体的な機序は明らかにされてない。今回我々は、ATBF1 ノックアウトマウスを作製し、心臓・肺の小血管構造を観察し、その異常を見出す事により、ATBF1 SNPとAF, 脳梗塞、肺血栓、塞栓症の病因との関連を明らかにする目的で現在研究を継続している。
現在までの研究実績として、肺の血管、心臓の冠動脈の外皮細胞核に発現する ATBF1 は KO マウスの小血管外皮の核で消失しており、最近行った肺脈管計測で、肺血管では、壁細胞数・内皮細胞数減少による血管狭小化と赤血球うっ滞を認めることを確認している。まだ、観察途中であるが、心臓の冠動脈でももし同じような変化が認められるとすれば、この冠動脈構築異常のため、心筋栄養不全が起き、心ポンプ機能低下による全身血液循環不全に繋がり、生直後のKOマウス
の死亡原因となったと想定できるはずである。つまりATBF1 KOによる血管狭小化は致死性の血管構築異常である。言い換えると、「ATBF1ノックアウトマウスは、全身の小血管 (small vessels) の内径が縮小する特異的変化を観察した。私たちは、血管内腔の縮小によって心筋栄養不全が起こり、結果的に心臓のポンプ機低下して、心不全で、生直後に死亡する」という因果関係を考えている。ATBF1 SNP が引き起こする小血管構築異常は、AF, 脳梗塞、肺血栓塞栓症の頻度増加の病因とつながるメカニズムの研究を推進し、それらの疾病リスクを下げる方法論の研究に発展させたいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
人体病理解剖例の標本を作成中である。その標本を使って詳細な検討を加えることで、研究の展開の方向性が明確になることを予想している。予定した研究期間内に、適切な人体病理解剖検体がえられるとは限らない。この研究課題は、人体病理解剖検体の選択は非常に重要なポイントであるので、1年繰越して、研究を継続することにした。
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