| 研究課題/領域番号 |
16K11039
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
井川 靖彦 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (40159588)
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| 研究分担者 |
本間 之夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40165626)
宮嵜 英世 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80323666)
相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80595257)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 排尿機能学 / 過活動膀胱 / 膀胱痛 / 排尿筋低活動 / TRPチャネル |
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| 研究実績の概要 |
１．病態モデル動物を用いた治療標的の探索
1-a. 下部尿路閉塞による過活動膀胱雄性ラットモデルにおいて各種TRPチャネルの発現変化を膀胱及びその求心性神経細胞が局在する後根神経節（L6DRG）で検討した。その結果、膀胱では、TRPA1、TRPV1、TRPV2の発現が増大していた。他方、L6DRGでは検討した全てのTRPチャネルに関して発現変化はなかった。
1-b. TRPA1ノックアウト（KO）マウスおよびTRPM2KOマウスを用いて膀胱機能解析を行った。排尿行動、覚醒下除脳膀胱内圧測定（CMG）、膀胱排尿筋条片の機能実験いずれにおいても、両KOマウス共に対照群（wild type; WT）と比べて有意差を認めなかったことからTRPA1、TRPM2はいずれも膀胱の生理的調節には直接関与しないことが示唆された。一方、lipopolysaccharide (LPS)を膀胱内に注入して膀胱炎を惹起させると、いずれのKOマウスも、頻尿や膀胱痛様行動が誘発されにくく、加えて、TRPM2KOマウスでは膀胱炎症所見も軽微であった。以上から、TRPM2は炎症発現に、TRPA1は炎症性知覚過敏に関与することが示唆された。
２．新規排尿筋低活動（DU）ラットモデルの確立
骨盤神経牽引モデルを作成し、DUモデルとなり得るか検討を行ったが、残尿量の増大や排尿時膀胱内圧の低下等のDUの指標となるパラメーターに顕著な変化を引き起こさず、加えて実験の再現性にも課題があった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初の予定では、病態モデル動物として、下部尿路閉塞ラットに加えて、慢性脊髄損傷による排尿筋過活動膀胱ラットモデル並びにTLR7刺激免疫性膀胱炎マウスモデルにおいても、各種TRPチャネル、カンナビノイド受容体（CB1, CB2)、FAAHのmRNAレベルでの発現変化を解析し、治療標的候補の探索をする予定であったが、そこまで進んでいない。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、下部尿路閉塞ラットに加えて、TLR7刺激免疫性膀胱炎マウスモデルについて、各種TRPチャネル、カンナビノイド受容体（CB1, CB2),FAAHのmRNAレベルでの発現変化を検討し、治療標的候補の探索を継続する予定である。
排尿筋低活動（DU)モデルについては、今後、膀胱過伸展モデルと両側内腸骨動脈結紮による膀胱虚血ラットモデルを作成し、DUモデルとなりうるかを追加検討する予定である。
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