研究課題
近年の研究より、卵巣癌は卵巣本体より発生する単一の疾患ではなく、腫瘍の組織型によって発癌起源細胞や発癌機序が大きく異なることが解明されている。上皮性卵巣癌の主体である4つの組織型のうち、発生頻度の最も高い高悪性度卵巣漿液性癌(High-grade serouse carcinoma 以下HGSC)の発癌起源細胞は卵巣とは離れた臓器である卵管または卵管采の上皮細胞が由来であることが近年の定説となりつつある。その機序は卵管または卵管采の異型のない上皮細胞に出現する癌抑制遺伝子P53蛋白発現陽性細胞（ｐ53 signature）がSerous Tubal Intraepithelial Carcinoma（以下STIC）と呼ばれる上皮内癌へと移行し、さらに上皮内癌細胞が卵巣表面に付着後、分化増殖しHGSCとなるというものである。これまで申請者の研究においても、HGSC症例の卵管上皮には細胞異型が無いにも関わらず、p53蛋白の強い発現を認めることが確認されている。このような発癌機序を考慮すると、HGSCの早期発見には現在行っているような卵巣本体でおきた二次的変化を自覚症状がでてから検索するのではなく、卵管上皮細胞の遺伝子変化をできうる限り早期に検出することが卵巣癌完治へとつながると考える。卵巣癌は予後が悪いと言われてはいるが進行期分類Ⅰ期で発見可能であった症例の5年生存率は9割を占める。この数値からも早期発見の重要性がうかがえる。そこで本研究は遺伝性乳癌卵巣癌の原因遺伝子であるBRCA遺伝子変異保持者に多いとされるHGSCの早期発見法の確立からHGSC全体、さらには癌未発症者に対する患者負担が少なく卵巣癌早期発見に有用な新規検査法の確立を目的としている。卵巣癌は進行期に発見される症例が少なくない。検診対象ではない臓器の癌の早期発見から根治につなげることが癌撲滅に対する一助と考える。
2: おおむね順調に進展している
今年度の研究実施計画はBRCA1または2(以下BRCA1/2)遺伝子変異陽性または変異保持者に多いとされるHGSC例における卵管または卵管采上皮細胞の特性を解析することでHGSCの発癌機序の違いを解明し、さらにはBRCA1/2非保持者におけるHGSC症例の特性と比較解析することでHGSC全体の発癌機序を解明することである。本年度は当初の計画通りに解析を進行することが可能であった。その理由として、卵巣癌症例約200例のうち、BRCA1/2遺伝子の生殖細胞変異陽性または陰性卵巣癌例を特定することができ、解析対象症例が当初の計画症例より追加可能であったこと、さらに200症例中、HGSC症例における手術検体を対象に卵管上皮細胞と腫瘍部の各部位の細胞についてTP53遺伝子解析を行い、各部位に高頻度に検出される遺伝子変異の部位の特定を進められ卵管上皮細胞からの発癌機構の違いを解明することができている状況であることがあげられる。この解析は当初の計画通りであり、順調に研究が遂行できていると評価できる。
卵巣癌早期発見のための簡便な検査システムの開発から、さらに遺伝性乳癌卵巣癌の原因遺伝子であるBRCA1/2遺伝子変異保持者であり、癌未発症者に対するサーベランス法の開発にもつなげることが本研究の通年の目的である。そのため、現在行っている卵巣癌患者を対象とした卵管上皮細胞の遺伝子変異の基礎データーを蓄積することが現在最優先すべき必要な実施課題である。今後は現在行っているデーターの蓄積から高感度PCRを使用した微量細胞からの遺伝子変異検出法を実施し本研究課題より実臨床応用可能な検査法を確立する。
ダイレクトシークエンス解析に使用するsequencer使用料金は1本あたりで使用すると単価が高くなる。そのため96wellplateを使用しまとめて解析することで単価を下げて解析した。この方法により機器使用料が節約できたことで次年度使用額が生じた。
前年度の差額は、遺伝子配列解析のための比較的単価の高い蛍光試薬に試薬代として該当させるほか、本年度は論文作成予定であるため投稿料や英文校正料の一部としても充当させる。
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Jpn J Clin Oncol.
巻: Feb 4;47(2): ページ: 170-174
10.1093/jjco/hyw163.
巻: Mar 13:1. ページ: Epub
10.1093/jjco/hyx037.
