明細胞腺癌におけるHIF-1の非機能化と副作用軽減を目的とした新規抗腫瘍薬の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11157
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 宮澤 昌樹 東海大学, 医学部, 客員講師 (30624572)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 卵巣明細胞癌 / HIF-1 / Silibinin / 休眠療法

研究実績の概要

我々は、これまでに本邦において発生率が高く予後不良な卵巣明細胞癌において腫瘍の微小環境を制御するマスター因子である低酸素誘導因子(HIF-1)が高発現かつ高活性化をしていることを報告してきており、HIF-1の阻害を通じた、HIF-1活性化抑制薬剤の開発を目的に研究を展開してきた。HIF-1は、腫瘍の増殖のみならず生体の恒常性維持にも関わる重要な因子であることから、これまでに開発された薬剤は有害事象が多く、エフェクター因子をターゲットとしたシグナル伝達系阻害薬などが検討されたきている。そこで、有害事象をより少ない形でHIF-1を抑制させることは本因子の重要性を鑑みると非常に重要である。近年、肝機能障害の治療薬でもあるSilibinin(SLB)にHIF-1を抑制させることが報告されてきており、卵巣癌における効果について興味がもたれた。そこで本研究ではHIF-1をターゲットとしたより副作用の少ない薬剤の開発を目的とした。
今回の検討により、in vitroにおいて、SLBによりEIF4EおよびRPS6が大きく減少していたことから、SLBはHIF-1αの遺伝子レベルではなく、タンパクの合成を抑制させることが強く示唆された。既に、EIF4Eは癌原遺伝子として腫瘍の形成に関連していることが報告されてきており、SLBはEIF4EなどによりHIF-1をコントロールできることが推察された。また、今回の検討の中でSLBは、HIF-1αを過剰発現させていても強く抑制できることが確認できたことから、SLBがHIF-1の抑制に非常に効果的であることが示唆された。今後さらにHIF-1の非機能化を通じた治療法の開発としてSLBによる休眠療法の開発を通じた、患者のQOL改善を目指していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Association of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) gene polymorphisms with prognosis in ovarian clear cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Yano M, Miyazawa M, Miyazawa M, Ogane N, Hasegawa K, Tsuda H, Yoshida M, Okagaki R, Ishihara O, Yasuda M.
  • 雑誌名: J Ovarian Res. 巻: 12(1) ページ: in press
  • DOI: 10.1186/s13048-019-0481-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of TP53 immunohistochemistry on the histological grading system for endometrial endometrioid carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Ito K, Yabuno A, Ogane N, Katoh T, Miyazawa M, Miyazawa M, Hasegawa K, Narahara H, Yasuda M.
  • 雑誌名: Mod Pathol. 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41379-019-0220-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological correlation of ARID1A status with HDAC6 and its related factors in ovarian clear cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Katoh T, Miyazawa M, Miyazawa M, Ogane N, Miwa M, Hasegawa K, Narahara H, Yasuda M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 2397
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38653-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] UPLC-MS/MS based diagnostics for epithelial ovarian cancer using fully sialylated C4-binding protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Matsuo K, Miyazawa M, Hayashi M, Ikeda M, Shida M, Hirasawa T, Sho R, Mikami M.
  • 雑誌名: Biomed Chromatogr. 巻: 32(5) ページ: e4180
  • DOI: 10.1002/bmc.4180.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fully sialylated alpha-chain of complement 4-binding protein (A2160): a novel prognostic marker for epithelial ovarian carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Tanabe K, Ikeda M, Shibata T, Kajiwara H, Miyazawa M, Miyazawa M, Hayashi M, Shida M, Hirasawa T, Roman LD, Mikami M.
  • 雑誌名: Arch Gynecol Obstet. 巻: 297(3) ページ: 749-756
  • DOI: 10.1007/s00404-018-4658-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of histone deacetylase expression with histology and prognosis of ovarian cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Yasuda M, Sakaki M, Nagata K, Fujino T, Arai E, Hasebe T, Miyazawa M, Miyazawa M, Ogane N, Hasegawa K, Narahara H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 15(3) ページ: 3524-3531
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7726.
  • 査読あり
• [学会発表] SilibininによるHIF-1阻害の検討 卵巣癌化学療法における補助的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮澤 麻里子, 安田 政実, 宮澤 昌樹, 矢野 光剛, 加藤 智美, 大金 直樹, 平澤 猛, 松井 成明, 林 優, 三上 幹男
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 進行卵巣癌におけるHDACの発現と化学療法感受性の相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野 光剛, 榊 美佳, 永田 耕治, 藤野 節, 新井 栄一, 長谷部 孝裕, 小笠原 仁子, 宮澤 麻里子, 宮澤 昌樹, 安田 政 実
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会