| 研究課題/領域番号 |
16K11169
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
松原 篤 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10260407)
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| 研究分担者 |
佐々木 亮 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (20451479)
工藤 直美 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (30770143)
高畑 淳子 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (60568898)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 好酸球性中耳炎 / 病態 / 疫学 / 治療 / TSLP / エオタキシン |
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| 研究実績の概要 |
好酸球性中耳炎は気管支喘息や好酸球性副鼻腔炎に合併する難治性の中耳炎であるが、なぜ好酸球が中耳に浸潤して、炎症を発症するのかなど病因にはいまだに明らかになっていない部分も多い。また、現在の診断基準が定められてから、正確な疫学調査も行われてこなかった。そこで、本研究は好酸球性中耳炎を臨床的側面、基礎的側面から検討を行い、好酸球性中耳炎の病態解明と治療法の確立に関して多角的に検討することを目的として企図された。
好酸球性中耳炎症例の標本を用いた研究では、好酸球遊走因子の解明と好酸球性炎症の解明を進めている。好酸球由来の組織障害性タンパクであるMBP (major basic protein) の検討や、組織の線維化に関わり気管支喘息ではリモデリングに関与するペリオスチンの局在についても検討を進めた。これらの結果から、好酸球性炎症を抑制する観点から、われわれが行っている好酸球性中耳炎の治療戦略とその結果について、邦文（Otol Jpn 2017, 耳鼻免疫アレルギー2017）および英文誌（J Clin Cell Immunol 2018）に公表してきた。
好酸球性中耳炎モデルを用いた研究に関しては、好酸球遊走因子として知られるエオタキシンの局在を明らかにした論文が英文誌に原著論文として公表した（ACTA Otolaryngol 2017）。また、アレルギー性炎症のマスタースイッチであるTSLP (thymic stromal lymphopoietin)の局在についても検討を進め、耳管および中耳粘膜では耳管周囲の粘膜に陽性所見が認められた。これらの結果からは、好酸球性中耳炎のとして、耳管経由でアレルゲンや真菌などのプロテアーゼが耳管上皮を刺激することにより、TSLPなどの上皮性サイトカインが誘導されて、中耳粘膜に好酸球を誘導することが考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
青森県全域を対象とした好酸球性中耳炎疫学調査に関しては、第一次調査が終了して好酸球性中耳炎の有病率・発症率の解析を行った。その結果を共同研究者が国内学会にて発表の予定である。
好酸球性中耳炎の臨床例およびモデル動物を用いた基礎的研究としては、アレルギー性炎症のマスタースイッチであるTSLPの局在について、免疫組織学的および分子生物学的な解析により、耳管および中耳粘膜にその発現を明らかにした。この結果は、2017年11月の日本耳科学会や2018年2月にアメリカ合衆国サンディエゴにて開催されたARO学会にて共同研究者の三浦が発表を行ってきた。また、原著論文として“The expression of thymic stromal lymphopoietin in patients and animal models with eosinophilic otitis media”のタイトルで、ACTA Otolaryngolにcorresponding authorとして投稿し、e-pubにて既に公表されている。現在は本誌での掲載待ちの状態である。さらに、抗原提示に関わる樹状細胞や、TSLP以外の上皮性サイトカインの局在についても検討を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
好酸球性中耳炎疫学調査に関しては、第一次調査を終了し有病率・発症率の解析を修了した。その結果を共同研究者が2018年6月のアレルギー学会にて発表の予定である。さらに症例を追跡した第二次調査を行い、治療薬と聴力変動との関連やバイオマーカーに関する検討を進め、聴力温存のため適切な治療法を検討する。
基礎研究としては、現在進行しているモデル動物を用いた研究をさらに進める予定である。アレルギー性炎症のマスタースイッチであるTSLPの耳管および中耳粘膜における局在は明らかにしたものの、TSLPは樹状細胞を介してTH2サイトカイン型炎症に関与するため、樹状細胞の発現についても明らかにすることが必要である。また、TSLP以外にもIL-33などの上皮性サイトカインにより自然リンパ球が誘導されてTH2サイトカイン型炎症が発症する可能性も考えられる。今後さらに樹状細胞やIL-33などの上皮性サイトカインの局在について検討を行い、フローサイトメトリーにより中耳粘膜における自然リンパ球の局在についても検討を進める予定である。
われわれの好酸球性中耳炎モデル動物作成法は全身感作と鼻粘膜刺激、中耳刺激からなるが、今後はこれらの抗原刺激のルートを見直す予定である。また、抗原刺激以外のToll様受容体を解する自然免疫系の賦活により、中耳炎発症の期間短縮の可能性につい追及する、このような種々のモデルを作成することにより、好酸球性中耳炎発症のメカニズム解明に向けての更なるアプローチを図る。
内耳への好酸球浸潤の観点からは、種々の正円窓を経由するルートも内耳への好酸球浸潤の候補と考えられるため、接着分子など好酸球遊走に関わる接着分子の局在を免疫組織学的に検討する。鼓膜を温存したモデルが作成されれば聴覚検査などさらに多角的な検討を行い、好酸球性中耳炎の病態を解明していく予定である。
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