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2019 年度 実績報告書

中耳真珠腫発症機序へのメカノトランスダクション誘導性YAP関与の解明と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 16K11186
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

福田 智美  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40372776)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードYAP / ILK / L1CAM / 中耳真珠腫
研究実績の概要

中耳真珠腫は、骨破壊・脳膿瘍などの致命的な合併症を起こす難治性慢性増殖性疾患で、増殖能が更新した重層扁平上皮と厚い皮下組織を特徴とする。真珠腫の発症機序として中耳調圧機構の破綻を誘因とした中耳腔陰圧による鼓膜陥凹、上皮増殖が報告されており、メカノストレス誘導性YAP/TAZによる細胞分化抑制増殖誘導機構の関与が示唆できる。
1.動物モデル(中耳陰圧モデル)での解析:動物モデル解析では、機械的中耳陰圧モデル(Akiyama N, Yamamoto-Fukuda T et al, 2014)を用い、メカノセンシングの関与を検討する目的でHippoシグナル因子であるYAPの核内移行およびその共役因子であるILK発現について抗YAP抗体、抗ILK抗体を用いて免疫組織学的に評価した。結果、陰圧をかけた鼓膜弛緩部では鼓膜の肥厚を認め、同部位の細胞においてILKの発現上昇とYAPの核内移行が認められた。ILK活性因子としてL1CAMが同定できた。
2.vivo実験にてストレッチアッセイを行った。結果、圧負荷群ではYAPの核内移行およびその共役因子であるILK細胞質発現の有意な上昇を認めた。ILK活性因子としてL1CAMリコンビナント蛋白を投与し、圧負荷を与えると細胞増殖活性の上昇を認めた。
3.ヒト真珠腫組織でのメカノセンシング、Hippo シグナルYAP/TAZ発現解析:手術時に採取した中耳真珠腫組織・慢性中耳炎組織・正常皮膚を用い解析をおこなった。結果、ヒト中耳真珠腫でも有意なILKの発現上昇とYAPの核内移行を認めた。またILK活性因子であるL1CAMの発現上昇とYAPの核内移行上昇が認め、L1CAM陽性細胞率と上皮細胞増殖活性との相関を認めた。L1CAM発現細胞と上皮細胞間の距離を計測したところ、上皮細胞増殖活性との相関を認めた。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Keratinocyte growth factor (KGF) induces stem/progenitor cell growth in middle ear mucosa.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto-Fukuda T, Akiyama N, Kojima H.
    • 雑誌名

      Int J Pediatr Otorhinolaryngol.

      巻: 128 ページ: 109699

    • DOI

      10.1016/j.ijporl.2019.109699.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of DNA methylation levels in the process of oral mucosal regeneration in a rat oral ulcer model.2020

    • 著者名/発表者名
      Akiyama N, Yamamoto-Fukuda T, Yoshikawa M, Kojima H.
    • 雑誌名

      Histol Histopathol.

      巻: 35(3) ページ: 247-256

    • DOI

      10.14670/HH-18-147.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Partial Epithelial-Mesenchymal Transition Was Observed Under p63 Expression in Acquired Middle Ear Cholesteatoma and Congenital Cholesteatoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Takahashi M, Yamamoto-Fukuda T, Akiyama N, Motegi M, Yamamoto K, Tanaka Y, Yamamoto Y, Kojima H.
    • 雑誌名

      Otol Neurotol.

      巻: 40(8) ページ: e803-e811.

    • DOI

      10.1097/MAO.0000000000002328.

    • 査読あり
  • [学会発表] 中耳真珠腫母膜増殖機構の解析:部分的上皮間葉移行の可能性2019

    • 著者名/発表者名
      福田 智美, 穐山 直太郎, 高橋 昌寛, 小島 博己
    • 学会等名
      第29回日本耳科学会総会・学術講演会
  • [学会発表] ラット中耳陰圧モデル鼓膜上皮および中耳真珠腫上皮における ILK-YAP シグナルの解析2019

    • 著者名/発表者名
      穐山 直太郎, 福田 智美, 高橋 昌寛, 吉川 衛, 小島 博己
    • 学会等名
      第29回日本耳科学会総会・学術講演会
  • [学会発表] 中耳真珠腫におけるタイトジャンクション関連分子発現の検討2019

    • 著者名/発表者名
      高橋 昌寛, 福田 智美, 茂木 雅臣, 穐山 直太郎, 山本 和央, 田中 康広, 山本 裕, 小島 博己
    • 学会等名
      第120回 日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会

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公開日: 2022-12-28  

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