原発開放隅角緑内障眼の緑内障手術治療効果に影響する遺伝因子の検討と治療効果予測

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11267
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤木 忠道 京都大学, 医学研究科, 講師 (30580112)
• 研究分担者: 中西 秀雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (80724278)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 緑内障 / 遺伝因子 / 手術成績

研究実績の概要

緑内障に対する治療は眼圧下降であり薬物療法で十分な眼圧下降効果が得られない場合に緑内障手術治療が行われるが、手術前に手術効果を予測することは困難である。緑内障手術のうち生理的な房水流出路からの房水流出を促進する流出路再建術は低侵襲で安全性が高い反面、眼圧下降効果が限定的であり、その効果は個人差が大きい。この術式では、特定の病型（偽落屑緑内障、ステロイド緑内障）において効果が大きいことが知られており、手術効果に何らかの遺伝要因が影響している可能性がある。緑内障には遺伝的要素が強く関係することが知られており、現在までに緑内障発症に関係する遺伝子がゲノムワイド関連解析の手法を用いて多数報告されている。しかしながら、今までに緑内障手術の効果に影響を与えうる遺伝性因子を検討した報告はない。本研究は、全ゲノム領域を対象に、一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism）をマーカーとして関連解析を行うことで、これら遺伝要因を解明することを目的とする。
平成29年度は、緑内障関連遺伝子の一塩基多型をマーカーとした遺伝型と、緑内障手術の術後成績との関連を検討した。術後成績としては複数の眼圧基準を用いて生存曲線を作成し、各々の基準と遺伝型との関連を網羅的に検討したが、P<0.05基準で有意となる一塩基多型を認めなかった。今後症例数と検討する遺伝子を追加して本研究を継続する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

解析に用いる手術不成功の基準として、1. 術後に2回以上連続して眼圧値19mmHg以上、2. 術後に2回以上連続して眼圧値が術前値以上、3. 術後に2回以上連続して眼圧値が術前値×0.8以上、の3通りで検討した。いずれの基準においても、追加で緑内障手術・レーザー治療を要した症例は不成功と定義した。また、術後の緑内障点眼数が術前数を上回ることも死亡の基準の一つとして採用した。上記の方法により、6通りの生存曲線をカプランマイヤー法にて作成し、5遺伝子11個の一塩基多型の遺伝型を用いてログランク検定により生存率曲線の差を検討した。しかしながら、上記の検討において、術後成績に影響する候補遺伝子座の同定には至らなかった。

今後の研究の推進方策

平成29年度までに新規蓄積を行った症例約150例を追加して、再度、緑内障関連遺伝子群の遺伝型をTaqman法にて決定し、一塩基多型をマーカーとして術後成績との関連を網羅的に検討する。有意水準はP<0.05基準で候補遺伝子の選別を行い、同定された候補遺伝子に関しては引き続きマウス・ラットを用いて眼球内での発現確認実験、およびRT-PCR法にて遺伝子・分子の発現を確認する。また、偽落屑症候群の良好な手術成績を勘案し、同疾患の感受性遺伝子として報告されているLOXL1遺伝子についても、術後成績に関連する遺伝因子として検討を追加する予定である。

次年度使用額が生じた理由

平成29年度の研究結果としては有意に関連する候補遺伝子を同定することができなかったため、その後に発現確認実験などに要する経費を要さなかった。次年度の症例数増加と候補遺伝子の追加に加え、同定された候補遺伝子に関する発現確認実験などに経費を使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Deep-Layer Microvasculature Dropout by Optical Coherence Tomography Angiography and Microstructure of Parapapillary Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Suh MH, Zangwill LM, Manalastas PIC, Belghith A, Yarmohammadi A, Akagi T, Diniz-Filho A, Saunders L, Weinreb RN
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 59 ページ: 1995-2004
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Optical Coherence Tomography Angiography Macular Vascular Density Measurements and the Central 10-2 Visual Field in Glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Penteado RC, Zangwill LM, Daga FB, Saunders LJ, Manalastas PIC, Shoji T, Akagi T, Christopher M, Yarmohammadi A, Moghimi S, Weinreb RN
  • 雑誌名: J Glaucoma 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1097/IJG.0000000000000964
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rates of Local Retinal Nerve Fiber Layer Thinning before and after Disc Hemorrhage in Glaucoma. Reply. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akagi T, Zangwill LM, Weinreb RN
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 125 ページ: e22-e23
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.10.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progression of Primary Open Angle Glaucoma in Diabetic and Non-diabetic Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hou H, Shoji T, Zangwill LM, Moghimi S, Saunders LJ, Hasenstab K, Ghahari E, Manalastas PIC, Akagi T, Christopher M, Penteado RC, Weinreb RN
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 189 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2018.02.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Bruch's membrane opening and optic disc morphology to axial length and visual field defects in eyes with primary open-angle glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Suda K, Yoshikawa M, Akagi T, Kameda T, Ikeda HO, Yokota S, Kurimoto Y, Tsujikawa A
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 256 ページ: 599-610
  • DOI: 10.1007/s00417-017-3874-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative outcomes of trabeculotomy ab externo versus trabecular ablation ab interno for open angle glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita-Nakano E, Nakanishi H, Ohashi-Ikeda H, Morooka S, Akagi T
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 62 ページ: 201-208
  • DOI: 10.1007/s10384-017-0559-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Association between Macula and ONH Optical Coherence Tomography Angiography (OCT-A) Vessel Densities in Glaucoma, Glaucoma Suspect and Healthy Eyes (2018)
  • 著者名/発表者名: Manalastas PIC, Zangwill LM, Daga FB, Christopher MA, Saunders LJ, Shoji T, Akagi T, Penteado RC, Yarmohammadi A, Suh MH, Medeiros FA, Weinreb RN
  • 雑誌名: J Glaucoma 巻: 27 ページ: 227-232
  • DOI: 10.1097/IJG.0000000000000862
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reproducibility of Optical Coherence Tomography Angiography Macular and Optic Nerve Head Vascular Density in Glaucoma and Healthy Eyes (2017)
  • 著者名/発表者名: Manalastas PIC, Zangwill LM, Saunders LJ, Mansouri K, Belghith A, Suh MH, Yarmohammadi A, Penteado RC, Akagi T, Shoji T, Weinreb RN
  • 雑誌名: J Glaucoma 巻: 26 ページ: 851-859
  • DOI: 10.1097/IJG.0000000000000768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progressive Macula Vessel Density Loss in Primary Open-Angle Glaucoma: A Longitudinal Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji T, Zangwill LM, Akagi T, Saunders LJ, Yarmohammadi A, Manalastas PIC, Penteado RC, Weinreb RN
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 182 ページ: 107-117
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2017.07.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Retinal Blood Flow Velocity Change in Parafoveal Capillary after Topical Tafluprost Treatment in Eyes with Primary Open-angle Glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Akagi T, Nakanishi H, Ohashi Ikeda H, Morooka S, Suda K, Hasegawa T, Yokota S, Yoshikawa M, Uji A, Yoshimura N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 5019
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05258-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rates of Local Retinal Nerve Fiber Layer Thinning before and after Disc Hemorrhage in Glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Akagi T, Zangwill LM, Saunders LJ, Yarmohammadi A, Manalastas PIC, Suh MH, Girkin CA, Liebmann JM, Weinreb RN
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 124 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.03.059
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Glaucoma-Susceptible Genes to Regional Circumpapillary Retinal Nerve Fiber Layer Thickness and Visual Field Defects (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa M, Nakanishi H, Yamashiro K, Miyake M, Akagi T, Gotoh N, Ikeda HO, Suda K, Yamada H, Hasegawa T, Iida Y, Yamada R, Matsuda F, Yoshimura N; Nagahama Study Group
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 58 ページ: 2510-2519
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20797
  • 査読あり
• [学会発表] Optical Coherence Tomography Angiography Microvasculature Dropout (2017)
  • 著者名/発表者名: Akagi T, Zangwill LM, Shoji T, Saunders LJ, Manalastas PIC, Penteado RC, Yarmohammadi A, Medeiros FA, Weinreb RN
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology
  • 国際学会
• [学会発表] Rates of Local Retinal Nerve Fiber Layer Thinning (2017)
  • 著者名/発表者名: Akagi T, Zangwill LM, Saunders LJ, Yarmohammadi A, Manalastas PIC, Suh MH, Girkin CA, Liebmann JM, Weinreb RN
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 国際学会
• [学会発表] OCT Angiography in Glaucoma Eyes (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木忠道
  • 学会等名: 第28回日本緑内障学会
  • 招待講演
• [学会発表] 緑内障眼における乳頭出血発症時期と網膜神経線維層菲薄化速度の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木忠道、Robert N. Weinreb、庄司拓平、辻川明孝
  • 学会等名: 日本臨床眼科学会
• [学会発表] Optical Coherence Tomography Angiography Microvasculature Dropout inside the Optic Disc in Glaucoma Eyes (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木忠道、庄司拓平、Robert N. Weinreb、辻川明孝
  • 学会等名: 第28回日本緑内障学会