テーラーメード医療に向けた先天性視覚障害患者に対する診断プログラム開発と臨床応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11284
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 細野 克博 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60402260)
• 研究分担者: 佐藤 美保 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (50252242) ; 横井 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 感覚器・形態外科部, 医師 (80514025) ; 堀田 喜裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90173608) ; 蓑島 伸生 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (90181966)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 先天性視覚障害 / Leber先天盲 / 遺伝子解析

研究実績の概要

小児期に発症する眼疾患は先天異常や遺伝性疾患が多い事が特徴である。小児の失明原因の3/4は遺伝性疾患であり、眼形態形成異常(無虹彩、小眼球、コロボーマ)、前眼部疾患(Peters奇形)、水晶体疾患(先天白内障)、網膜疾患(レーバー先天黒内障(LCA)、スターガルト病、家族性滲出性硝子体網膜症、若年性網膜分離症、先天性停止性夜盲、眼振・黄斑低形成)、視神経障害(遺伝性視神経萎縮)など非常に多くの先天性の視覚障害が存在する。
我々はわが国の先天性視覚障害患者に高頻度で変異が認められる原因遺伝子と日本人固有の遺伝子変異を効率よく同定できる診断法を構築し、臨床の場で迅速に遺伝子診断を実施出来る診断プログラムを開発するため検体受取から変異抽出の行程をシステム化することを目標とした。
我々は、日本の4施設より収集したLCA 34家系39人に対して次世代シークエンサーによるターゲットシークエンス(TS)解析を行った。結果、19家系の患児から原因変異の可能性が高い変異を検出した。上記解析により56%の日本人LCAから原因変異を同定した。同定した原因遺伝子の中ではCRB1、NMNAT1、RPGRIP1の寄与が高かった。LCAの原因遺伝子以外の原因遺伝子(RPGR、RP2、BEST1)からも変異を検出した。日本人LCAの遺伝子診断にTS解析は有用であった。更にTS解析で原因変異を同定出来なかった15家系の10家系について全エクソームシークエンシングも行い、既知の遺伝性網膜変性の原因遺伝子266個を解析対象として変異探索を実施した。内1家系よりX連鎖性の不全型先天停止性夜盲の原因遺伝子CACNA1Fからヘミ接合変異[p.(R691*)] を同定した。CACNA1F変異によるLCAの表現型を呈する症例はこれまで2家系報告があり、日本人LCAでは最初の報告である。

研究成果

• [雑誌論文] X-linked Retinitis Pigmentosa in Japan: Clinical and Genetic Findings in Male Patients and Female Carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hayashi Takaaki、Mizobuchi Kei、Katagiri Satoshi、Miyamichi Daisuke、Nishina Sachiko、Sato Miho、Azuma Noriyuki、Nakano Tadashi、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 1518～1518
  • DOI: 10.3390/ijms20061518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 診断にＲＥＴｅｖａｌが有用であった発達障害を伴うＬｅｂｅｒ先天盲の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀧伶、鈴木寛子、倉田健太郎、古森美和、細野克博、彦谷明子、佐藤美保、堀田喜裕
  • 雑誌名: 眼臨紀 巻: 12(1) ページ: 49-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Diagnosis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono Katsuhiro、Nishina Sachiko、Yokoi Tadashi、Katagiri Satoshi、Saitsu Hirotomo、Kurata Kentaro、Miyamichi Daisuke、Hikoya Akiko、Mizobuchi Kei、Nakano Tadashi、Minoshima Shinsei、Fukami Maki、Kondo Hiroyuki、Sato Miho、Hayashi Takaaki、Azuma Noriyuki、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 8279~8279
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26524-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic findings of a Japanese patient with RP1-related autosomal recessive retinitis pigmentosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 137 ページ: 47～56
  • DOI: doi: 10.1007/s10633-018-9649-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset flecked retinal dystrophy associated with new compound heterozygous RPE65 variants (2018)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hosono K, Hayashi T, Kurata K, Mizobuchi K, Matsuura T, Yoshitake K, Iwata T, Nakano T, Hotta Y
  • 雑誌名: Molecular Vision 巻: 24 ページ: 286~296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype determination of the OPN1LW/OPN1MW genes: novel disease-causing mechanisms in Japanese patients with blue cone monochromacy (2018)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Satoshi、Iwasa Maki、Hayashi Takaaki、Hosono Katsuhiro、Yamashita Takahiro、Kuniyoshi Kazuki、Ueno Shinji、Kondo Mineo、Ueyama Hisao、Ogita Hisakazu、Shichida Yoshinori、Inagaki Hidehito、Kurahashi Hiroki、Kondo Hiroyuki、Ohji Masahito、Hotta Yoshihiro、Nakano Tadashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 11507~11507
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-29891-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of a Japanese patient with Bardet-Biedl syndrome caused by BBS10 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hikoya Akiko、Kato Akihiko、Saitsu Hirotomo、Minoshima Shinsei、Ogata Tsutomu、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 62 ページ: 458～466
  • DOI: 10.1007/s10384-018-0591-8
  • 査読あり
• [学会発表] 日本人Leber先天盲の次世代シークエンサーによる遺伝子変異解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、林孝彰、倉田健太郎、横井匡、片桐聡、宮道大督、溝渕圭、佐藤美保、蓑島伸生、深見真紀、中野匡、近藤寛之、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会総会
• [学会発表] Mutation Analysis of Japanese Patients with Leber Congenital Amaurosis by Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Kurata K, Miyamichi D, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
  • 学会等名: ARVO2018
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた日本人Leber先天盲の遺伝子変異解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第66回日本臨床視覚電気生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Analysis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Saitsu H, Kurata K, Miyamichi D, Hikoya A, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 国際学会
• [学会発表] CACNA1F遺伝子変異を同定したレーバー先天盲の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子、細野克博、横井匡、吉田朋世、深見真紀、堀田喜裕、東範行
  • 学会等名: 第57回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] FOXC1遺伝子を含む6p25領域に欠失が示唆された早発型発達緑内障の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新美佑介、川瀬和秀、山本哲也、山本崇裕、倉田健太郎、立花信貴、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会総会
• [学会発表] RP1遺伝子変異による常染色体劣性網膜色素変性症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 倉田健太郎，細野克博，堀田喜裕
  • 学会等名: 第437回東海眼科学会
• [学会発表] 日本人錐体桿体ジストロフィー家系から検出された新規変異と文献情報を併用した遺伝子型-表現型関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nazmul Haque、大坪正史、細野克博、倉田健太郎、大石健太郎、佐藤美保、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子診療学会大会
• [学会発表] RDH12遺伝子変異による網膜色素変性症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田優、倉田健太郎、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第71回静岡県眼科医会集談会
• [学会発表] GNAT1変異を認めた優性遺伝性先天停在性夜盲の1家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 孝彰、細野 克博、片桐 聡、溝渕 圭、倉田 健太郎、中野 匡、堀田 喜裕
  • 学会等名: 第66回日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] 本邦における網膜色素変性1,204例の次世代シークエンスから得られた遺伝的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小栁俊人、秋山雅人、西口康二、桃沢幸秀、鎌谷洋一郎、高田定暁、稲井智栄、岩崎雄介、村上祐介、熊野美香子、面高宗子、阿部俊明、小森汐里、高丹、平形寿彬、倉田健太郎、細野克博、上野真治、堀田喜裕、村上晶、寺﨑浩子、和田裕子、中澤徹、池田康博、久保充明、園田康平
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] RDH12遺伝子変異による網膜色素変性症の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田優、倉田健太郎、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] CDHR1遺伝子に新規変異を認めた日本人錐体杆体ジストロフィー成人発症兄妹例 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nazmul Haque、倉田健太郎、細野克博、大坪正史、大石健太郎、佐藤美保、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Resequencing of 83 causative genes in 1,204 Japanese patients with retinitis pigmentosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi K, Momozawa Y, Kamatani Y, Takata S, Inai C, Iwasaki Y, Kumano M, Murakami Y, Omodaka K, Abe T, Komori S, Gao D, Hirakata T, Kurata K, Hosono K, Ueno S, Hotta Y, Murakami A, Terasaki H, Wada Y, Nakazawa T, Ishibashi T, Ikeda Y, Kubo M, Sonoda K
  • 学会等名: The 11th Joint Meeting of Japan-China-Korea Ophthalmologists
  • 国際学会