加齢黄斑変性の病態におけるブルッフ膜への加齢性沈着脂質の役割の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11293
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 安川 力 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00324632)
• 研究分担者: 小椋 祐一郎 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70191963) ; 平野 佳男 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (40405163) ; 堂前 純子 中部大学, 応用生物学部, 教授 (70227700)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 加齢黄斑変性 / 網膜色素上皮 / ブルッフ膜 / 脂質 / リポフスチン / ノックアウトマウス / 光障害 / 慢性炎症

研究実績の概要

加齢黄斑変性（AMD）の病態は光線暴露を起点とした眼の加齢変化の蓄積に由来する。すなわち、光線により変性した視細胞外節を貪食する網膜色素上皮（RPE）内に処理できない残渣としてリポフスチンが蓄積し、30代からRPE直下に脂質沈着と沈着脂質の過酸化が進み、ドルーゼンやRPE色素異常などのAMD前駆病変が形成され、AMD発症リスクが上昇する。
これまで、沈着脂質を画像化する手段がなかったが、ニデック社の共焦点走査型検眼鏡F10を用いて、DR/DLモードという撮影条件で黒い陰影が写り、AMDのリスクである加齢、喫煙の影響で広範囲に認めるため、これが沈着脂質である可能性が示唆された。今後、AMDは人種、年齢、喫煙、遺伝素因など多因子が関与して発症する疾患であるが、ドルーゼンがAMDのリスクであることがわかっているように、沈着脂質がAMD発症を直接予測する所見である可能性があり、AMD発症と沈着脂質の程度や分布の関連性について検討することで、加齢黄斑変性の発症リスクを推定することができれば、社会的意義が大きい。
次に、apoEノックアウトマウスが老齢マウスでRPE下に脂質沈着を認め、若年マウスと老齢マウスで、脂質沈着（apoE）、VEGF発現上昇、レーザー誘導脈絡膜新生血管サイズを比較し、沈着脂質のAMDへの関与を示唆する結果を得た。今後、F10によって観察し、黒い陰影が沈着脂質であることを動物実験で実証する。その他、ABCA1ノックアウトマウスなどのコレステロール沈着マウスなども使って実験を行い、免疫組織学的手法と、電子顕微鏡検査も用いて、AMDの病態解明を行っていく。これにより、脂質関連の試薬でAMD発症予防や悪化予防の新薬候補を見いだせる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Fundus autofluorescence and retinal sensitivity in fellow eyes of age-related macular degeneration in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa T, Mori R, Sawa M, Shinojima A, Hara C, Sekiryu T, Oshima Y, Saito M, Sugano Y, Kato A, Ashikari M, Hirano Y, Asato H, Nakamura M, Matsuno K, Kuno N, Kimura E, Nishiyama T, Yuzawa M, Ishibashi T, Ogura Y, Iida T, Gomi F.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: e0213161
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213161.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro drusen model - three-dimensional spheroid culture of retinal pigment epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui H, Nishiwaki A, Landiev L, Kacza J, Eichler W, Wako R, Kato A, Takase N, Kuwayama S, Ohashi K, Yafai Y, Bringmann A, Kubota A, Ogura Y, Seeger J, Wiedemann P, Yasukawa T.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 132 ページ: -
  • DOI: 10.1242/jcs.215798.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study suggests four variants influencing outcomes with ranibizumab therapy in exudative age-related macular degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takahashi A, Momozawa Y, Arakawa S, Miya F, Tsunoda T, Ashikawa K, Oshima Y, Yasuda M, Yoshida S, Enaida H, Tan X, Yanagi Y, Yasukawa T, Ogura Y, Nagai Y, Takahashi K, Fujisawa K, Inoue M, Arakawa A, Tanaka K, Yuzawa M, Kadonosono K, Sonoda KH, Ishibashi T, Kubo M.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 ページ: 1083-1091
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0493-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flattening of retinal pigment epithelial detachments after pneumatic displacement of submacular hemorrhages secondary to age-related macular degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yasukawa T, Shibata Y, Kato A, Hirano Y, Uemura A, Yoshida M, Ogura Y.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 129 ページ: 267-272
  • DOI: 10.1007/s00417-018-4059-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue Plasminogen Activator as an Antiangiogenic Agent in Experimental Corneal Neovascularization in Rabbits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai KI, Yasukawa T, Kato A, Kubota A, Usui H, Takase N, Kuwayama S, Ogura Y.
  • 雑誌名: Ophthalmic Res 巻: 59 ページ: 170-175
  • DOI: 10.1159/000487054.
  • 査読あり
• [学会発表] Preretinal glial membrane with Rock activation after internal limiting membrane peeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui H, Kato A, Shimizu H, Terasaki H, Ogura Y, Yasukawa T.
  • 学会等名: 第34回アジア太平洋眼科学研究会議（APAO）
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of macular hole closure by internal limiting membrane peeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa T.
  • 学会等名: 2019年ベイル硝子体手術会議
  • 国際学会 / 招待講演