遺伝子発現の変化による網膜神経保護と緑内障の治療研究

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11308
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経保護 / 軸索再生 / 遺伝子発現 / 緑内障

研究実績の概要

緑内障は我が国における最大の失明原因であり、眼圧降下以外の手法による神経保護療法の開発が期待されている。また視神経再生による視野の回復という夢の治療についても、iPS 細胞の登場以来、その実現を願う声は高まっている。そこで本研究では複数の緑内障モデル動物を用いて遺伝子治療や薬剤による細胞保護および視神経軸索再生療法の可能性を検討する。組織学的な解析に加えて、非侵襲的な光干渉断層計（OCT）や電気生理学的手法を用いることにより、構造と機能の両面からその治療効果を明らかにする。
本年度は正常眼圧緑内障モデル動物に対する既存薬の投与実験を行い、OCT や多局所網膜電位を用いることにより、その治療効果を同一眼において非侵襲的かつ経時的に確認している。
一方、網膜神経節細胞（RGC）から特異的に神経栄養因子受容体TrkB が欠損するマウス（TrkB ckit CKO）を用いた視神経外傷モデルを作成し、野生型マウスとの比較を行なっている。すでに逆行性ラベリングやヘマトキシリン・エオジン染色後の組織切片を用いて、TrkB ckit CKOマウスにおける強いRGC変性を確認済みである。さらに現在はTrkBがMullerグリア細胞から選択的に欠損するTrkB GFAP CKOを用いて、野生型マウスおよびTrkB ckit CKOマウスとの検討を開始している。これらの知見から細胞種特異的な神経保護メカニズムの解明を進める。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既存薬投与に関するデータ収集や論文投稿を進める一方で、TrkB遺伝子改変マウスを用いた視神経外傷に関する研究にも進展が見られるため。

今後の研究の推進方策

神経保護研究に関する論文作成を継続するとともに、視神経再生に関するテーマも進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究経費の節約に努めた結果、わずかながらその成果が現れ、次年度使用額が生じたものである。

次年度使用額の使用計画

次年度経費に組み入れて、特に物品費として使用予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 ページ: 2817252
  • DOI: doi: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • DOI: doi: 10.14670/HH-11-820
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 ページ: E1584
  • DOI: doi:10.3390/ijms17091584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 33950
  • DOI: doi: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Neuroprotection and optic nerve regeneration for glaucoma therapy: contribution of oxidative stress in animal models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Magdalena Droztz, Chikako Harada, Atsuko Saito, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経 変性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸.
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-07 – 2016-04-10
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] Visual Research Porject
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/retina.html