遺伝子発現の変化による網膜神経保護と緑内障の治療研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11308
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経保護 / 軸索再生 / 遺伝子発現 / 緑内障 / 視神経外傷 / 既存薬 / 神経栄養因子

研究実績の概要

緑内障は我が国における最大の失明原因であり、眼圧降下以外の手法による神経保護療法の開発が期待されている。また視神経再生による視野の回復という夢の治療についても、iPS 細胞等の登場以来、その実現を願う声は高まっている。そこで本研究では複数の緑内障モデル動物を用いて遺伝子治療や薬剤による細胞保護および視神経軸索再生療法の可能性を検討する。組織学的な解析に加えて、非侵襲的な光干渉断層計（OCT）や電気生理学的手法を用いることにより、構造と機能の両面からその治療効果を明らかにする。
本年度は２つの正常眼圧緑内障モデル動物に対する既存薬（去痰薬やパラセタモールの過剰摂取に対する解毒治療薬であるN-acetylcysteine）の投与実験を行い、OCT や多局所網膜電位を用いることにより、その治療効果を同一眼において非侵襲的かつ経時的に確認した。酸化ストレスを主要な原因とするモデルには有効であったが、グルタミン酸毒性が強く関与する病態においては無効であることが明らかとなった。
一方、網膜神経節細胞等の神経細胞から特異的に神経栄養因子受容体TrkBが欠損するTrkB ckit CKOマウスにおいては、加齢により、生後６ヶ月以降で正常眼圧緑内障様の神経変性が起きることを確認した。
さらに、これまでに世界的に使用されてきた緑内障モデル動物について、その特徴や活用法を含めた総説を発表した。人工的な高眼圧モデル、遺伝子改変マウス、霊長類モデル等を網羅した上で、我々自身が活用、あるいは開発してきたモデルや、それらを用いた最近の研究成果についても総括を行なった。

研究成果

• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 ページ: 75
  • DOI: doi: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 ページ: 161～166
  • DOI: doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Dock10 deficiency reduces neuroinflammation in optic neuritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: ARVO Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura.
  • 学会等名: 13th European Glaucoma Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Manipulation of retinal glutamate levels by overexpression of GLAST reduces retinal ganglion cell death in an experimental model of glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki.
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２２回 日本眼科学会総会
• [備考] 未来を話そう！ プロジェクト研究の紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/to-tomin/to-pro26.html
• [備考] プロジェクト研究等 医学研で行われている研究活動
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] 網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html