| 研究課題/領域番号 |
16K11336
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
奥 英弘 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (90177163)
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| 研究分担者 |
小嶌 祥太 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10388259)
小林 崇俊 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10567093)
池田 恒彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (70222891)
高井 真司 大阪医科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
喜田 照代 大阪医科大学, 医学部, 講師 (90610105)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | P7C3 / rapamycin / mTOR / neuroinflammation |
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| 研究実績の概要 |
P7C3の神経保護作用をラット視神経挫滅モデルで検討した。P7C3はNAD合成の律速段階にあたるnicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)を賦活化することで神経保護作用を発揮すると考えられている。NADはmTOR系を抑制し、またmTORはグリアを活性化してneuroinflammationを増強することが知られている。したがって、P7C3がneuroinflammationを軽減し、神経保護作用を発揮する可能性につき検討した。
神経保護作用に関しては、day 7で網膜神経節細胞密度を評価した。mTOR活性については、視神経でのリン酸化mTORの発現をimmunoblotで測定した。neuroinflammationは視神経挫滅部を免疫組織学的に評価し、さらにCD68、 MCP-1、 iNOS、 TNF-αの変化を生化学的に測定した。
その結果、P7C3とrapamycin投与群では、placebo群に比べ、網膜神経節細胞密度が有意に高く温存され、神経保護作用が認められた。挫滅部にはCD68陽性細胞の集積が見られたが、これらの細胞はTNF-αを発現しており、神経傷害的に作用していると考えられた。P7C3およびrapamycinはその集積を抑制した。さらにCD68、 MCP-1、 iNOS、 TNF-αの発現亢進も抑制された。挫滅後（day 7）の視神経では、コントロールに比較してリン酸化mTORの発現が有意に高く、mTOR系がneuroinflammationに関与していると考えられた。P7C3はrapamycin同様に、リン酸化mTORの発現を有意に抑制した。
以上の結果から、P7C3の作用としてneuroinflammation の抑制作用が期待され、その機序にmTOR系の抑制が関与していると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ほぼ計画通りに研究が進み、P7C3の新たな作用機序が確認され、上述した研究概要の原著化が終了している。
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| 今後の研究の推進方策 |
mTORはautophagyにも関与していることから、網膜神経節細胞レベルでのmTOR系の機能評価と、autophagy を介した神経保護作用について研究する。autophgyを介した神経保護作用が明らかになれば、P7C3の新たな作用機序と考えられる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
わずかな差額が生じているが、次年度使用計画に大きな影響はない。
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