| 研究課題/領域番号 |
16K11336
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
奥 英弘 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (90177163)
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| 研究分担者 |
小嶌 祥太 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10388259)
小林 崇俊 大阪医科大学, 医学部, 講師 (10567093)
池田 恒彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (70222891)
高井 真司 大阪医科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
喜田 照代 大阪医科大学, 医学部, 講師 (90610105)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | P7C3 / rapamycin / mTOR / neuroinflammation / 小胞体ストレス |
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| 研究実績の概要 |
P7C3はNAD合成の律速段階に当たるNAMPTを刺激して、NAD合成を促進して薬理作用を発揮すると考えられている。昨年までの研究で、P7C3の機能の一つに、mTOR kinaseの抑制を介し、neuroinflammationを抑制することが確認された。この点をin vitroで確認するため、視神経astrocyteを培養し、TNFαを暴露して、リン酸化mTORの発現変化を検討した。その結果、P7C3はrapamycinと同様にリン酸化mTORの発現を抑制し、さらにiNOSの発現も抑制した。これらの結果から、P7C3がastrocyteの培養系でも、mTOR kinaseを抑制することで、neuoinflammationを抑制することが確認された。
さらにmTOR kinaseは、酸素濃度や栄養状態など、細胞の外部環境に応じてタンパク合成を制御している。細胞内で生じた異常タンパクは、主に小胞体ストレス応答とautophagyを介して分解される。mTOR kinaseの抑制は、タンパク合成を抑制することで小胞体への負担を軽減することが期待できる。マウス視細胞株である661W細胞を培養し、紫外線照射を行い小胞体ストレスを惹起させた。細胞傷害はcaspase 3/7をELISAで測定し定量した。その結果、mTOR阻害剤であるrapamycinは有意に細胞死を抑制した。同様にP7C3もcaspaseの発生を抑制しており、有意な神経保護作用を示した。この結果から、P7C3は小胞体ストレスによる神経細胞死を抑制し、その機序として、mTOR kinaseの抑制機序が考えられた。
全研究期間を通じ、P7C3の神経保護作用を視神経挫滅モデルを用いたin vivoの実験系、astrocyte、661W細胞を用いたin vitroの実験系で確認できた。その機序として、NAD以外にmTOR系を介した神経保護作用があることが明らかになった。
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