糖尿病網膜症の発症におけるTh細胞の関与およびTh細胞を中心とした病態の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11337
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 竹内 大 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 眼科学, 教授 (40260939)
• 研究分担者: 櫻井 裕 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 衛生学公衆衛生学, 教授 (00235227) [辞退] ; 佐藤 智人 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 眼科学, 助教 (00724246) ; 伊藤 正孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 再生発生学, 准教授 (30534896) ; 播本 幸三 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 眼科学, 助教 (80626804) ; 櫻井 裕 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 眼科学, 助教 (10338816)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病網膜症 / Th17細胞 / IL-17A / 糖尿病 / 慢性炎症

研究実績の概要

近年、糖尿病網膜症（DR）の病態に炎症が関与することが知られ、我々は増殖糖尿病網膜症（PDR）の硝子体中には、炎症性サイトカインであるTNFαの他、Th2細胞、Th17細胞から産生されるサイトカインも有意に含有されていることを我々は明らかにした．本研究では、PDRの硝子体中で増加していたIL-4、IL-10、IL－17A、IL-22、およびTNFαが簡便に採取可能な前房水中においても検出されるか否か、また硝子体内濃度との相関について検討した．その結果、 IL-17AはPDR患者の前房水中にも検出され、その濃度は硝子体内濃度と相関していたが、検出率は硝子体液と比較して有意に低く、また硝子体内サイトカインにみられたIL-17AとIL-10、IL-22、またはTNFαとの有意な相関も前房水中のサイトカインにはみられなかった．これらのことから、前房水中のIL-17Aは、PDRの病態を反映する硝子体内IL-17Aのマーカーとして適当ではないことが示唆された．
一方、動物モデルの研究では、糖尿病を自然発症し、rd8遺伝子変異のないAkitaマウスとTh17細胞優位の免疫反応を有するIFN-γ欠損マウス（GKOマウス）とを掛け合わせたAkita x GKOマウスの作成に成功した．網膜、および脾臓におけるVEGF、ICAM-1、Th1細胞への分化を促進する転写因子であるT-bet、Th2細胞へのGATA-3、Th17細胞へのROR-γTの発現を定量的PCRで解析したところ、Akitaマウス、GKOマウスと比較してAkita x GKOマウスではVEGF、ICAM―1、およびROR-γTの有意なmRNA発現亢進が網膜および脾臓でみられた．また、９週齢のAkita x GKOマウスの網膜で、rd8遺伝子変異のないAkitaマウスではみられない蛍光眼底造影で過蛍光となる白斑、網膜新生血管を認めた．

研究成果

• [雑誌論文] Real-world evidence of treatment for relapse of noninfectious uveitis in tertiary centers in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Masaru、Kanda Takayuki、Kaburaki Toshikatsu、Tanaka Rie、Namba Kenichi、Kamoi Koju、Maruyama Kazuichi、Shibuya Etsuko、Mizuki Nobuhisa
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 ページ: e14668～e14668
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000014668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of dexamethasone on hypoxia-induced retinal edema in a mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Inada Makoto、Taguchi Manzo、Harimoto Kohzou、Karasawa Yoko、Takeuchi Masaru、Ito Masataka
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 178 ページ: 82～90
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical preferences and trends of anti-vascular endothelial growth factor treatments for diabetic macular edema in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Masahiko、Tsukitome Hideyuki、Okamoto Fumiki、Oshika Tetsuro、Ueda Tetsuo、Niki Masanori、Mitamura Yoshinori、Ishikawa Hiroto、Gomi Fumi、Kitano Shigehiko、Noma Hidetaka、Shimura Masahiko、Sonoda Shozo、Sawada Osamu、Ohji Masahito、Harimoto Kozo、Takeuchi Masaru、Takamura Yoshihiro、Kondo Mineo、Sakamoto Taiji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 ページ: 475～483
  • DOI: 10.1111/jdi.12929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of diagnostic and therapeutic vitrectomy for vitreous opacity associated with uveitis with various etiologies (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Tomohito、Kinoshita Rina、Taguchi Manzo、Sugita Sunao、Kaburaki Toshikatsu、Sakurai Yutaka、Takeuchi Masaru
  • 雑誌名: Medicine 巻: 97 ページ: e9491～e9491
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000009491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 増殖糖尿病網膜症患者における房水中の炎症性サイトカインと房水フレア値との相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 雄己, 佐藤 智人, 染谷 秀彬, 高山 圭, 唐澤 容子, 竹内 大
  • 学会等名: 日本眼科学会総会
• [学会発表] 眼サルコイドーシスおよび増殖糖尿病網膜症の硝子体中におけるオステオポンチンの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内 大, 佐藤 智人, 藤田 雄己, 北村 力, 唐澤 容子, 桜井 裕
  • 学会等名: 日本眼科学会総会