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2019 年度 実績報告書

扁平上皮癌特異的癌関連遺伝子DKK3による腫瘍制御

研究課題

研究課題/領域番号 16K11470
研究機関長崎大学

研究代表者

片瀬 直樹  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)

研究分担者 西松 伸一郎  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20222185)
山村 真弘  川崎医科大学, 医学部, 講師 (70299204)
山内 明  川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワード頭頸部扁平上皮癌 / 口腔扁平上皮癌 / DKK3 / がん関連遺伝子 / 遺伝子機能解析
研究実績の概要

研究代表者は頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)における特異的ながん関連遺伝子として、DKK3遺伝子に着目して研究を進めている。DKK3は細胞のがん化に関わるWnt signalを抑制することから、がん抑制遺伝子と考えられている。DKK3も種々の腫瘍で発現が低下しており、腫瘍細胞に過剰発現させるとアポトーシスを誘導する性質から、がん抑制遺伝子として需要と考えられている。しかし、代表者の研究ではHNSCCではDKK3が特異的に高率に発現しており、DKK3発現群は予後不良であることが示され、「DKK3がHNSCC特異的にがんの発生と進展に関与する」との仮説に至った。
本研究ではHNSCC細胞にDKK3を過剰発現させると腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走が有意に増大するが、ノックダウンするとこれらは全て有意に低下することが明らかになり、上記仮説を強く支持する結果であった。本研究成果ではさらに、DKK3には分泌型タンパク(DKK3)と非分泌型タンパク(DKK3b)がコードされており、HNSCCではこれらが細胞表面の未知のレセプターとの結合または細胞内でのmTOR complexの活性化を介してAktのリン酸化を増大させ、悪性度を規定する因子として機能することが明らかになったほか、DKK3ががん抑制遺伝子として機能する腫瘍は一部に限られることも示唆された。これらの研究成果はOncology research, Interrnational journal of Oncologyに論文として掲載された。
最終年度である平成31年度は、DKK3/Akt経路の阻害による腫瘍抑制を目指し、DKK3のAkt活性化に関わる機能ドメインの同定を行った。DKK3の構造解析から機能ドメイン候補を絞り込み、それぞれのdeletion mutantを作製してHNSCC由来細胞に導入し、Aktのリン酸化への影響を確認した。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] DKK3 expression and its function in head and neck squamous cell carcinoma and other cancers.2020

    • 著者名/発表者名
      Katase N, Nagano K, Fujita S.
    • 雑誌名

      J Oral Biosci.

      巻: 62(1) ページ: 9-15

    • DOI

      doi: 10.1016/j.job.2020.01.008.

    • 査読あり
  • [学会発表] DKK3 overexpression increases malignant property of head and neck squamous cell carcinoma cells.2020

    • 著者名/発表者名
      片瀬 直樹
    • 学会等名
      第61回 歯科基礎医学会 学術大会
  • [学会発表] DKK3は頭頸部扁平上皮癌細胞の悪性度を増加させる2019

    • 著者名/発表者名
      片瀬 直樹, 永野 健一, 藤田 修一
    • 学会等名
      第108回 日本病理学会 総会

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公開日: 2021-01-27  

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