| 研究課題/領域番号 |
16K11483
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| 研究機関 | 九州歯科大学 |
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研究代表者 |
小野 堅太郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40316154)
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| 研究分担者 |
人見 涼露 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (70548924)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 口内炎 / 5-FU / シスプラチン / TRPチャネル / 細菌浸潤 / 三叉神経節ニューロン / 唾液 / 鎮痛薬 |
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| 研究実績の概要 |
化学療法を受けるガン患者で頻発する広範囲の潰瘍性口内炎は、食事や会話ができないほどの強烈な痛みを生じ、QOL低下や栄養不良の原因となる。結果的に、化学療法の遅れ、減薬、中断を強いることになり、ガン患者の生存率を著しく下げている。しかしながら、現在のところ有効な治療法はなく、口内炎疼痛発症のメカニズム解明と新規鎮痛法の開発が急務とされている。
本研究計画では、平成28年度の実績として、5-FU投与口内炎モデルの病態ならびに関連疼痛分子の同定に成功した。5-FUは抗ガン作用と同時に白血球減少を引き起こすため、口内炎部の細菌浸潤に対して無防備な状態となってしまう。そのため、過剰な口腔内細菌の浸潤により口内炎は増悪し、治癒の遅延がみられた。口内炎部位でのプロスタグランジンE2の産生はTRPV1チャネルを常に活性化させ自発痛の原因となっており、リポポリサッカライドやホルミル化メチオニンによるTRPA1チャネルの機械感受性感作は接触痛（物が触った時の痛み）の原因となっていた(Pain誌)。加えて、5-FU投与口内炎モデルとは対照的に、矯正ワイヤーによる口内炎モデルでは細菌浸潤の影響は少なく、白血球由来エラスターゼによるTRPV4チャネルの機械感受性感作は接触痛の原因となっていることを報告した（Mol Pain誌）。平成29年度では、5-FUを投与しない通常の口内炎モデルでは、自発痛はTRPA1の感作が関与し、接触痛にはTRPV1, TRPA1, TRPV4すべてが関与していることを明らかにした（J Dent Res誌）。これらのことより口内炎部位の白血球浸潤の程度により疼痛発症のメカニズムが異なることが明らかとなった。加えて、別の抗ガン薬シスプラチン投与では5-FU投与口内炎モデルと似た病理状態であるにもかかわらず、異なる疼痛発症メカニズムを介することを明らかにしている（未発表）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
5-FUによる口内炎疼痛増悪メカニズムが明らかとなり、対照的な抗ガン薬なしの通常口内炎モデルおよび矯正ワイヤーによる口内炎モデルの疼痛発症メカニズムについても明らかにし、いずれも論文として発表することができた。本研究の研究計画の中には、５－FUとは別の抗ガン薬であるシスプラチンの影響と、唾液分泌に対する影響を明らかにすることも含まれている。これらについても既に多くの実験データを得ており、最終年度である平成30年度には、追加実験を行い、論文にする予定である。シスプラチンは5-FUと同じく白血球減少を引き起こす重篤な副作用があるが、この薬物自体でマクロファージが活性化し、酸化ストレスによる機械痛覚過敏が引き起こされると報告されている。実際、我々の実験系においても、シスプラチン投与自体にて疼痛閾値の変化や抗菌作用が発揮され、５－FUとは異なる実験結果が出ている。さらには、５－FUとシスプラチン投与により唾液腺が委縮し、唾液による口内炎抑制作用が減弱することも明らかにしている。
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| 今後の研究の推進方策 |
シスプラチン投与口内炎モデルにおける疼痛発症メカニズムに関しては、まずシスプラチン自体による疼痛発症メカニズムを明らかにし、口内炎発症による疼痛増悪について検討する。シスプラチンによる活性酸素産生について評価するため、種々のROS測定キットを使用したが、安定した結果が得られていない。電顕による三叉神経節の観察を開始しており、シスプラチンによりニューロン内のミトコンドリアに変性があることを突き止めているため、今後は例数を増やしていく予定である。明らかとなってきている種々の口内炎において、いくつかの関連する共通因子があることもわかってきており、それらを標的とした新規鎮痛法のアイディアを検証していきたい。
唾液の影響については、抗ガン薬により唾液腺萎縮が起きることは突き止めているものの、実際に唾液分泌能が低下しているかどうかは不明であるため、過去の我々の方法に従い（Ono et al., Arch Oral Biol, 2012）催唾剤ピロカルピンを投与して分泌された唾液の量を測定する。唾液は-80℃で保存し、後日、炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α)をELISA法にて測定する。
パッチクランプ実験を開始したが、アンプが老朽化のため呼称してしまったため、この実験に関して断念している。
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