| 研究課題/領域番号 |
16K11494
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| 研究機関 | 松本歯科大学 |
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研究代表者 |
上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
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| 研究分担者 |
小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252)
細矢 明宏 北海道医療大学, 歯学部, 准教授 (70350824)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 破骨細胞 / 骨吸収 / Wnt非古典経路 / Pkn3 |
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| 研究実績の概要 |
破骨細胞は、骨吸収を担う細胞である。加齢や炎症により骨吸収が亢進すると、骨粗鬆症や、炎症性骨破壊といった病態が生じる。我々は、破骨細胞による骨吸収を制御するメカニズムとしてWntと呼ばれるサイトカインに注目し研究を行ってきた。本申請研究を実施する前に、Wnt5aが破骨細胞前駆細胞に発現する共受容体Ror2を介して、破骨細胞分化を亢進することを見出していた。
本申請研究において、我々は、Wnt5a-Ror2シグナルが破骨細胞の分化だけでなく、機能の調節についても重要ではないかと仮説を立て、実験計画を遂行した。
研究期間内に明らかにしたことは、（１）Wnt5a-Ror2シグナルの下流で、Rhoが活性化されること、（２）Rhoの下流で活性化されるRhoエフェクターのうち、プロテインキナーゼN3(Pkn3)の発現が、破骨細胞分化に伴い増加すること、（３）Pkn3遺伝子欠損(KO)マウスは、骨吸収の低下により骨量が増加する、（４）Pkn3は、Wnt5a-Ror2シグナル依存的にチロシンキナーゼc-Src及びPyk2と結合する、（５）Ror2シグナル及びPkn3は、破骨細胞のc-Src活性に重要である、（６）Pkn3は、自身のプロリンリッチ領域を介してc-Srcと結合する、（７）Pkn3のキナーゼドメインは、c-Srcとの結合には必要ないが、破骨細胞の骨吸収活性には必要である、という7点である。これらの結果は、Wnt5a-Ror2シグナルにより活性化されるRho-Pkn3-c-Src経路が破骨細胞の骨吸収活性の促進に必須であることを示唆する。これらのシグナル分子の中で、Pkn3は、破骨細胞に比較的特異的に発現するため、骨粗鬆症治療薬の新たな標的になりうると考えている。
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