膜リン脂質代謝変調がもたらす癌増悪メカニズムの解明研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11503
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 兼松 隆 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 教授 (10264053)
• 研究分担者: 浅野 智志 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (30570535) ; 山脇 洋輔 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (90584061)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 細胞運動 / がん細胞浸潤・転移 / リン脂質代謝 / イノシトールリン脂質結合 性タンパク質 / 肺がん細胞株 / 乳がん細胞株

研究実績の概要

細胞運動は生命活動の根幹をなしがん細胞の浸潤・転移、皮膚の創傷治癒、免疫担当細胞の移動などに必須である。さて、細胞運動は、細胞膜と細胞骨格系の連動によって時空間的に制御されており、その制御には細胞膜のリン脂質代謝が深く関与している。我々は、イノシトールリン脂質結合性タンパク質PRIPが、リン脂質代謝系を制御して細胞運動を調節する可能性を見出した。本研究では、膜リン脂質代謝の制御機構を解析して、PRIPが仲介する細胞運動の調節機構を明らかにする。本研究から、細胞運動の新たな分子機構を明らかにできれば、その破綻で生じるがん病態の理解に繋がり、新たな創薬標的の提案から創薬研究に繋がると期待できる。
１年度においてPrip1とPrip2欠損マウス（Prip-KO）胎児線維芽細胞（MEF）と野生型MEFの細胞運動能を比較検討を行い細胞運動能の違いを明らかにすることができた。引き続いて２年度に、MEFや乳がん細胞株の細胞増殖能に違いがあることを明らかにした。これらは、細胞膜の脂質代謝（PI3Kによって進行するPI(4,5)P2→PI(3,4,5)P3代謝）の違いに起因することを明らかにしている。
本研究を通して、PRIPはPI(4,5)P2→PI(3,4,5)P3リン脂質代謝を制御する新しいシグナル分子である可能性が明らかとなった。PRIPが仲介するこうした細胞現象は、MEFや乳がん細胞のみならず、いくつもの肺がん細胞株で観察できたことから、PRIPが発現している様々な細胞でリン脂質代謝は巧妙に制御されており、細胞の悪性化にブレキーをかけていると考えられる。こうしたことは、肺がん細胞のPRIPの欠失変異とこうした表現型が相関することからも示唆できた。よって、本研究を通して一部のがん細胞の悪性化には、PRIP欠失が関わる可能性を示唆する研究成果を得るに至った。

研究成果

• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Kana Ouea, Toshiya Okumura, Kae Haradaa, Yosuke Yamawaki, Satoshi Asano, Akiko Mizokami, Masahiro Irifune, and Masato Hirata
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 suppresses thermogenic programs in adipocytes by promoting degradation of transcriptional co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Y Nakatsu, Y Matsunaga, T Yamamotoya, K Ueda, M Inoue, Y Mizuno, M Nakanishi, T Sano, Y Yamawaki, A Kushiyama, H Sakoda, Mi Fujishiro, A Ryo, H Ono, T Minamino, S Takahashi, H Ohno, M Yoneda, K Takahashi, H Ishihara, H Katagiri, F Nishimura, T Kanematsu, T Yamada, T Asano.
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor Motor-Function Recovery after Spinal Cord Injury in Anxiety-Model Mice with Phospholipase C-Related Catalytically Inactive Protein Type 1 Knockout (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Taku、Kumagai Gentaro、Liu Xizhe、Wada Kanichiro、Tanaka Toshihiro、Kudo Hitoshi、Asari Toru、Fukutoku Tatsuhiro、Sasaki Ayako、Nitobe Yohshiro、Nikaido Yoshikazu、Furukawa Ken-Ichi、Hirata Masato、Kanematsu Takashi、Ueno Shinya、Ishibashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Journal of Neurotrauma 巻: 35 ページ: 1379～1386
  • DOI: 10.1089/neu.2017.5492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phospholipase C-related catalytically inactive protein modulates cytokinesis progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Satoshi Asano
  • 学会等名: The 92th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
• [学会発表] PRIP protects PI(4,5)P2 from its metabolic enzyme and contributes to completion of cytokinesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuka Ikura, Asano Satoshi, Kanematsu Takashi
  • 学会等名: 7th Hiroshima Conference
  • 国際学会
• [学会発表] PI(4,5)P2 metabolism regulator PRIP controls the metastatic potential in breast cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Asano, Takashi Kanematsu
  • 学会等名: 59th Chu-shikoku Branch Meeting of the Japanese Biochemical Society
• [学会発表] PRIP modulates AKT-GSK3β signaling and regulates cell cycle progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka Maetani, Satoshi Asano, Masahiro Irifune, Takashi Kanematsu
  • 学会等名: The 51th Annual Meeting of the Hiroshima University Dental Society
• [学会発表] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates phosphatidylinositol metabolism and modulates cancer cell migration (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Satoshi Asano, Yosuke Yamawaki, Satoru Kusaka
  • 学会等名: 8th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Phospholipase C-related catalytically inactive protein enhances cisplatin-induced apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Asano, Yuka Maetani, Yasuka Ikura, Takashi Kanematsu
  • 学会等名: 8th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of PRIP in breast cancer cells downregulates tumor growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka Maetani, Satoshi Asano, Takashi Kanematsu
  • 学会等名: The 60th Annual Meetings of Japanese Association for Oral Biology
• [学会発表] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates fat metabolism and energy expenditure (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Kana Oue, Yosuke Yamawaki, Satoshi Asano
  • 学会等名: Obesity-2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A new molecular mechanism that regulates energy expenditure by regulating the function of white and brown adipocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Kana Oue, Shuzo Sakata, Yosuke Yamawaki, Satoshi Asano
  • 学会等名: The 60th Annual Meetings of Japanese Association for Oral Biology
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipase C-related catalytically inactive protein, a phosphatidylinositol metabolism regulator, controls the metastatic potential in breast cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanematsu, Satoshi Asano
  • 学会等名: The 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演