TAK-1を標的とした骨破壊抑制と骨形成誘導活性を併せ持った新規抗腫瘍療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11504
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 寺町 順平 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (20515986)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨芽細胞

研究実績の概要

多発性骨髄腫は骨破壊を来す難治性悪性腫瘍であるが、腫瘍抑制と骨病変に骨再生をもたらす治療法の開発が喫緊の臨床課題である。申請者は、骨髄腫の腫瘍進展と骨破壊・喪失をもたらす細胞内シグナルに関わる枢軸的な因子としてTAK1を見出し、TAK1阻害により腫瘍抑制のみならず、TAK1阻害薬は骨芽細胞分化を促進させ、破骨細胞分化を抑制することから、骨病変形成も抑制することが明らかとなった。今年度は、それらの結果についての詳細な機序の解析を行い、以下の結果が得られた。
1．骨髄腫患者組織アレイの結果を詳細に解析した結果、再発例になるほどTAK1のリン酸化が亢進しており、TAK1のリン酸化の程度と予後とに関連性があることが示唆された。2．腫瘍細胞のTAK1を阻害するとVEGFの発現が顕著に抑制された。3．腫瘍細胞のTAK1を阻害するとβ-1インテグリンの発現が抑制されることが前年度明らかとなったが、実際に骨髄間質細胞を用いてadhesion assayを行ったところ、顕著に腫瘍細胞の骨髄間質細胞への接着が抑制されていた。4．前年度には骨髄腫モデルマウスを用いてTAK1阻害剤の抗腫瘍効果と骨再生効果が認められた。骨への作用が直接的かを検討するために、骨粗鬆症モデルマウスを用いてTAK1阻害剤の治療効果を検討したところ、各種骨バラメータの回復が認められた。また、関節リウマチモデルにおいても治療群において骨破壊の抑制が認められた。現在、骨形態計測による詳細な解析を行っている途中である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初の予定より早く、予想どうりの結果が得られ、既に学術論文への投稿を済ませた。また、TAK1は通常リン酸化されると速やかに脱リン酸化されるが、本研究により、腫瘍細胞では恒常的にリン酸化されていることが明らかとなった。そこで申請者は脱リン酸化酵素の活性の減弱によりTAK1が恒常的にリン酸化しているのではないかと考え、新たに研究を進めている。

今後の研究の推進方策

ほぼすべての項目について解析が終わったが、骨系細胞への直接作用を検討する必要が生じたため、TAK1の骨芽細胞分化および破骨細胞分化の役割をin vitroのみならず、in vivoで詳細に解析する必要がある。したがって、関節リウマチモデルや骨粗鬆症モデルを用いてTAK1阻害剤の治療j効果と、骨系細胞へ及ぼす影響について、組織学的解析を中心に行う。また、タンパク質脱リン酸化酵素に焦点を当て、TAK1の恒常的なリン酸化の機序の解明を行う。

次年度使用額が生じた理由

教室保有のものを使用したため、科研費使用金額が少額となった。したがって、次年度への繰越金が生じた。
骨疾患モデル（OVXモデルマウス、関節リウマチモデルマウス）を用いて、TAK１阻害の治療効果の詳細な機序を解析するため、繰越金は動物実験やその解析費用に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] Class 1 HDAC and HDAC6 inhibition inversely regulates CD38 induction in myeloma cells via interferon-α and ATRA (2018)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of protein phosphatase 2A Cα promotes in vivo bone formation and adipocyte differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kaya、Teramachi Jumpei、Uchibe Kenta、Ikegame Mika、Qiu Lihong、Yang Di、Okamura Hirohiko
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 470 ページ: 251～258
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique anti-myeloma activity by thiazolidine-2,4-dione compounds with Pim inhibiting activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii S、Nakamura S、Oda A、Miki H、Tenshin H、Teramachi J、Hiasa M、Bat-Erdene A、Maeda Y、Oura M、Takahashi M、Iwasa M、Endo I、Yoshida S、Aihara K、Kurahashi K、Harada T、Kagawa K、Nakao M、Sano S、Abe M
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 180 ページ: 246～258
  • DOI: 10.1111/bjh.15033
  • 査読あり
• [学会発表] TAK1阻害は腫瘍と微小環境との相互作用を遮断し腫瘍進展・骨破壊病変形成を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 安倍正博
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Therapeutic impact of TAK1 inhibition on myeloma tumor progression and bone destruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Akihito Yamamoto, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 8th International Workshop on Advances in the Molecular Pharmacology and Therapeutics of Bone and other Musculoskeletal Diseases and Cancer and Bone Society 2018 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of a progressive vicious cycle between myeloma tumor growth and bone destruction by TAK1 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫細胞と骨髄相互作用を抑制し、腫瘍進展と骨病変形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 遠藤逸朗, 松本俊夫, 安倍正博
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Mechanisms of TAK1 over-activation in myeloma cells and TAK1-mediated myeloma growth and bone destruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Masami Iwasa, Shiro Fujii, Kimiko Sogabe, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Masahiro Oura, Kumiko Kagawa, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫特異的抗腫瘍活性と骨再生をもたらす新規分子標的薬の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 遠藤逸朗, 松本俊夫, 安倍正博
  • 学会等名: 2018 先端医学交流セミナー
  • 招待講演
• [産業財産権] 新規イノン化合物及びその用途 (2018)
  • 発明者名: 徳島大学
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 06692018JP