TAK-1を標的とした骨破壊抑制と骨形成誘導活性を併せ持った新規抗腫瘍療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11504
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 寺町 順平 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (20515986)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 骨髄腫 / 破骨細胞 / 骨芽細胞

研究実績の概要

多発性骨髄腫は骨破壊を来す難治性悪性腫瘍であるが、腫瘍抑制と骨病変に骨再生をもたらす治療法の開発が喫緊の臨床課題である。申請者は、骨髄腫の腫瘍進展と骨破壊・喪失をもたらす細胞内シグナルに関わる枢軸的な因子としてTAK1を見出し、TAK1阻害により腫瘍抑制のみならず、骨病変形成を抑制することが明らかとなった。今年度は、それらの結果についての詳細な機序の解析を行い、以下の結果が得られた。
１．in vivoにおける骨系細胞への直接作用を検討するために、骨粗鬆症モデルマウスを用いて詳細な解析を行ったところ、TAK1阻害により各種骨パラメータの回復のみならず、体重の増加も抑制した。また、炎症性骨破壊モデルであるコラーゲン誘導関節炎モデルにおいても破骨細胞の形成が顕著に抑制された。
２．TAK1阻害薬は腫瘍細胞には細胞死を誘導するが、正常細胞（末梢血単核細胞および骨髄間質細胞）に対して細胞障害活性を示さなかった。
３．これまでの研究結果を整理・追実験を行い、論文を投稿し、受理された。（Haematologica, in press)

研究成果

• [雑誌論文] Osteoclast-derived IGF1 is required for pagetic lesion formation in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Kazuaki、Ohata Yasuhisa、Delgado-Calle Jesus、Teramachi Jumpei、Zhou Hua、Dempster David D.、Subler Mark A.、Windle Jolene J.、Chirgwin John M.、Roodman G. David、Kurihara Noriyoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma (2020)
  • 著者名/発表者名: Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Harada Takeshi、Nakamura Shingen、Ashtar Mohannad、Shimizu So、Iwasa Masami、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Fujii Shiro、Kagawa Kumiko、Miki Hirokazu、Endo Itsuro、Haneji Tatsuji、Matsumoto Toshio、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Masami、Harada Takeshi、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Ashtar Mohannad、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Udaka Kengo、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent Activation of Calcium-Sensing Receptor Suppresses Bone Turnover, Increases Microcracks, and Decreases Bone Strength (2019)
  • 著者名/発表者名: Dong Bingzi、Endo Itsuro、Ohnishi Yukiyo、Mitsui Yukari、Kurahashi Kiyoe、Kanai Mai、Hiasa Masahiro、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Fukumoto Seiji、Abe Masahiro、Matsumoto Toshio
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jbm4.10182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多発性骨髄腫の骨破壊と腫瘍進展の分子病態の解明と新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Pivotal Role of OCL-Derived IGF1 in Drug Resistance and Bone Destruction in MM. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Miyagawa K, Jesus DC, Windle JJ, Kurihara N, Roodman GD.
  • 学会等名: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A progressive auto-amplification loop in TAK1 expression and activation in MM cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Shimizu S, Harada T, Tenshin H, Oda A, Bat-Erdene A, Hiasa M, Tanimoto K, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M.
  • 学会等名: International Myeloma Workshop 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A progressive auto-amplification loop in TAK1 expression and activation in MM cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Shimizu S, Tenshin H, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Harada T, Ashter M, Tanimoto K, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄腫細胞における脱リン酸化酵素PP2Aの活性抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 令和元年度がん研究開発費（大江班・骨髄腫小班）・AMED（丸山班）合同班会議
• [学会発表] 骨髄腫細胞における脱リン酸化酵素活性制御異常と TAK１を介する生存シグナルの活性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 日本解剖学会第73回中国・四国支部学術集会
• [学会発表] 骨髄腫におけるTAK1の発現および活性化の自己増幅 (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.寺町 順平, 清水 宗, 天真 寛文, Ariunzaya Baterdene, 小田 明日香, 日浅 雅博, 原田 武志, 谷本 幸多朗, Mohannad Ashter, 田中 栄二, 安倍 正博
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [産業財産権] 新規イノン化合物及びその用途 (2019)
  • 発明者名: 徳島大学
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2019/042086
  • 外国