| 研究課題/領域番号 |
16K11550
|
|---|
| 研究機関 | 広島大学 |
|---|
研究代表者 |
本山 直世 広島大学, 医歯薬保健学研究科(歯), 助教 (70509661)
|
|---|
| 研究分担者 |
土肥 敏博 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (00034182)
峯岡 茜 広島大学, 病院(歯), 助教 (00452623) [辞退]
森田 克也 広島文化学園大学, 看護学部, 教授 (10116684)
北山 友也 武庫川女子大学, 薬学部, 講師 (60363082)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | 血小板活性化因子（PAF） / PAF合成酵素（LPCAT2） / 疼痛の発症と維持 / LPCAT2阻害薬 / 鎮痛薬開発 |
|---|
| 研究実績の概要 |
前年度までに，1) 神経障害性疼痛やがん性疼痛モデルでLPCAT2の持続した誘導がみられること，2) PAF脊髄腔内投与によりLPCAT2の誘導と持続したアロディニア応答を惹起し，LPCAT2の誘導（PAFのpositive feedback loop形成）が疼痛の維持（難治化）に寄与することを明らかにした．3) PAFのloopを断切る（LPCAT2の誘導が困難となる）処置（①LPCAT2ノックダウン，②PAF受容体ノックダウン，③PAF阻害薬の連続頻回投与により一定期間PAF受容体を阻害する）で，疼痛関連行動は長期間消失することから，「難治性疼痛発症時には脊髄でLPCAT2が誘導され，PAF産生が持続的に亢進される．このことが疼痛の発症と難治化に寄与する」との作業仮設を導くに至った．
当該年度は，1) 培養アストロサイトの移植実験から，アストロサイトは活性化されるとLPCAT2を誘導してPAFを産生・遊離し，オートクライン・パラクラインとして近傍の細胞でPAFのloopを形成することで疼痛の難治化に深く関係するとの知見を得た．2) 前述のPAFのloopを断切る処置は，がん性疼痛や抗がん剤投与による疼痛，慢性炎症性疼痛等様々な疼痛モデルで強力な鎮痛作用を明らかにした．加えて，3) 先行除痛としても有益であること，がん生存率の延伸効果，強力な抗炎症効果を発揮することを明らかにし，がん治療やPAFが関係する様々な病態の治療薬としても開発の可能性を示した．4) PAF合成阻害作用が知られている生薬の小青竜湯エキスで鎮痛作用を認め，高容量では疼痛行動を消失した．更に，5) 最近LPCAT2阻害薬が開発された．予備実験でLPCAT2阻害薬はLPCAT2ノックダウンと同様の作用を認めている．
以上の知見より，LPCAT2が新しい治療法・鎮痛薬開発のシーズとして有益であることを示すことができた．
|
