窒素含有ビスフォスフォネートの炎症壊死作用：リン酸トランスポーターの関与

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11672
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 遠藤 康男 東北大学, 歯学研究科, 教育研究支援者 (50005039)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: bisphosphonte / 骨吸収抑制薬 / 副作用 / 炎症 / LPS / 顎骨壊死

研究実績の概要

研究成果の概要
Bisphosphonates (BPs) には，窒素含有BPs (N-BPs) と窒素非含有BPs (non-N-BPs) があり，骨粗鬆症などの骨吸収促進性疾患の予防治療薬として広く用いられている．N-BPsの骨吸収抑制作用は極めて強いが，N-BPsには，主に初回点滴投与後のインフルエンザ様炎症と，反復投与後に口腔組織に発症する持続性炎症と顎骨壊死があり，発症機序の解明と予防治療方法の開発が求められている．当該研究期間における私達の研究実施状況を要約する．
(1) マウス耳介モデル実験で，N-BPによる炎症は細菌成分LPSにより増強され，炎症性サイトカインIL-1・IL-1・IL-18の産生が増強され，non-N-BPのclodronateにより強く抑制されることを発見 (Funayama et al., 投稿中)．(2) マウス実験で，non-N-BPのetidronateは，脊髄リン酸トランスポーターの抑制を介して強い鎮痛効果をもつことを発見 (Yamagata et al., 投稿中). (3) N-BPs初回点滴投与後の炎症性副作用に，LPSとN-BPの相互作用によるIL-1産生増強が関与し，clodronateによる予防の可能性をマウス実験で示唆 (Suzuki et al., 作製中). (4) N-BPとLPSは相互作用によりTLR4 (LPS受容体) の発現を増強することをマウス実験で発見 (Bando et al., 作成中)． (5) N-BPsによる口腔組織での持続性炎症の機序として，N-BPとLPSの相互作用によるヒスタミン産生増強が関与する可能性をマウス実験で示唆 (Bando et al., 作成中)．(6) N-BPsの炎症性副作用とnon-N-BPsによる予防治療に関して，Endo が関係したこれまでの研究成果の総説 (Endo, 準備中)．

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究の目的は，N-BPsによる炎症性副作用の機序の解明と non-N-BPsによる予防と治療の可能性を探ることにある．これまでの研究で，N-BPsの炎症作用はLPS (口腔組織は常にLPS にさらされている）により強く増強されることが，炎症性cytokine，ヒスタミン合成酵素，LPS受容体などに関する種々の実験 (H30年度実施予定実験も含む) で確認された．また，N-BPsがリン酸トランスポーターを介して細胞内に取り込まれ，non-N-BPsの clodronateとetidronateがこの取り込みを抑制するとの，私たちの考えが，岡山大学との共同研究 (Kato et al., Proc NAS 2017) によっても確認された．

今後の研究の推進方策

平成30年度は，研究実績の概要で述べた 以下の論文作成中項目について，関連実験を追加補充し，論文を作成投稿する．
(i) N-BPs初回点滴投与後の炎症性副作用へのLPSとN-BPの相互作用によるIL-1産生増強の関与とclodronateによる抑制
(ii) N-BPとLPSの相互作用によるTLR4 (LPS受容体) の発現増強．
(iii) N-BPsによる口腔組織での持続性炎症の機序として，N-BPとLPSの相互作用によるヒスタミン産生増強の関与．

次年度使用額が生じた理由

研究は予定以上に順調に進行しており，現在論文作成中である．次年度は，いくつかの補充実験，及び，論文作成とその投稿に関わる費用として使用する．

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a vesicular ATP release inhibitor for the treatment of neuropathic and inflammatory pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuri、Hiasa Miki、Ichikawa Reiko、Hasuzawa Nao、Kadowaki Atsushi、Iwatsuki Ken、Shima Kazuhiro、Endo Yasuo、Kitahara Yoshiro、Inoue Tsuyoshi、Nomura Masatoshi、Omote Hiroshi、Moriyama Yoshinori、Miyaji Takaaki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 ページ: E6297～E6305
  • DOI: 10.1073/pnas.1704847114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Underlying mechanisms and therapeutic strategies for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Kumamoto H, Nakamura M, Sugawara S, Takano-Yamamoto T, Sasaki K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 40 ページ: 1082-1093
  • DOI: doi: 10.1248/bpb.b16-01020
  • 査読あり / オープンアクセス