窒素含有ビスフォスフォネートの炎症壊死作用：リン酸トランスポーターの関与

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K11672
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 遠藤 康男 東北大学, 歯学研究科, 学術研究員 (50005039)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: bisphosphonate / 副作用 / 炎症 / 顎骨壊死 / etidronate / clodronate

研究実績の概要

Bisphosphonates (BPs) は骨の破骨細胞に取り込まれて骨吸収抑制作用を発揮する．BPsには窒素含有BPs (NBPs) と窒素非含有BPs (non-NBPs) がある．NBPsの骨吸収抑制作用は極めて強い．しかし，NBPsには発熱・消化管傷害・顎骨壊死などの副作用があり，特に，難治性の顎骨壊死は歯科における深刻な課題である．私達はマウスの実験により，NBPsの炎症壊死作用が感染により増強されること，また，NBPsがリン酸トランス ポーターを介して破骨細胞以外の細胞内に取り込まれ，non-NBPs (etidronateとclodronate) はこの取り込みを抑制して炎症壊死を予防することを薬理学的実験により示した．本研究では，これまで以下を論文として発表した．(i) Non-NBPsが神経リン酸トランスポーターの抑制により鎮痛効果を示すことを薬理学的及び分子レベルで示した．(ii) NBPsと細菌成分LPSは，炎症性サイトカインIL-1・IL-1・IL-18の産生を相互に増強し，non-NBPのclodronateはこれを抑制．(iii) Non-N-BPのetidronateは，痛みの伝達物質ATPの神経小胞への取り込みに関与するリン酸トランス ポーターを抑制して強い鎮痛効果を示す．(iv) NBPs初回点滴投与後の発熱に，LPSとNBPの相互作用で産生されるIL-1が関与し，clodronateがこれを予防する．最終年度 (2019年度) においては，研究代表者のこれまでの研究成果を総説としてまとめた (薬学雑誌 2020;140:63-79).

研究成果

• [雑誌論文] 骨吸収抑制薬 bisphosphonates による顎骨壊死の機序・予防・治療に関する基礎研究 (総説)． (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤康男, 山口晃史, 船山ひろみ, 門馬祐子, 兪志前, 鄧雪, 大泉丈史, 四釜洋介, 田中志典, 岡田諭, 金始瑛, 木山朋美, 坂東加南, 島和弘, 鈴木飛佳理, 高橋哲．
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 140 ページ: 63-79
  • DOI: 10.1248/yakushi.19-00125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Etidronate attenuates tactile allodynia by spinal ATP release inhibition in mice with partial sciatic nerve ligation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagata R, Nemoto W, Nakagawasai O, Hung W-Y, Shima K, Endo Y, Tan-No K.
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 巻: 392 ページ: 349-357
  • DOI: 10.1007/s00210-018-1593-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of lipopolysaccharide-induced production of IL-1 and IL-1 in mice given intravenous zoledronate (a nitrogen-containing bisphosphonate) and its prevention by clodronate (a non-nitrogen-containing bisphosphonate). (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Bando K, Tada H, Kiyama T, Oizumi T, Funayama H, Sugawara S, Takahashi T, Endo Y.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 42 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00408
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of zoledronate on local and systemic production of IL-1, IL-18, and TNF- in mice and augmentation by lipopolysaccharide. (2019)
  • 著者名/発表者名: Funayama H, Tashima I, Okada S, Ogawa T, Yagi H, Tada H, Wakita R, Asada Y, Endo Y.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 42 ページ: 929-936
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00408
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血組織と骨：ビスフォスフォネートの関与（総説）． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村雅典，八木秀樹，大塚裕忠，遠藤康男．
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 27 ページ: 463-468
• [学会発表] ハイドロキシアパタイト (HA) に結合した窒素含有bisphosphonates (N-BPs) のnon-N-BPs (etidronateおよびclodronate) による遊離． (2020)
  • 著者名/発表者名: 大泉丈史 他．
  • 学会等名: 東北骨代謝・骨粗鬆症研究会
• [学会発表] ゾルドロネート静脈投与マウスでの LPS による IL-1αおよび IL-1β の産生増強とクロドロネートによる抑制． (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木飛佳理 他．
  • 学会等名: 口腔外科学会